瑞金醫(yī)院科研人員采用GWAS技術(shù)發(fā)現(xiàn)甲亢致病新機(jī)理

     上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院上海市內(nèi)分泌代謝病研究所、上海血液學(xué)研究所、醫(yī)學(xué)基因組學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的宋懷東研究員、陳家倫、寧光、陳賽娟教授等和國(guó)家人類基因組南方研究中心省部共建疾病與健康重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室黃薇研究員、褚迅博士等精誠(chéng)合作，利用多年積累的疾病相關(guān)樣本，采用全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）等最先進(jìn)的基因組技術(shù)，在甲亢�。�毒性彌漫性甲狀腺腫伴甲亢）的研究中獲得突破性進(jìn)展。8月15日，該研究成果在《自然-遺傳學(xué)Nature Genetics》雜志上發(fā)表。（http://www.nature.com/ng/journal/vaop/ncurrent/full/ng.898.html#corres-auth）

    Graves�。�Graves’Disease，GD以下簡(jiǎn)稱甲亢），是一種常見(jiàn)的器官特異性自身免疫性疾病，其突出特征是血清中存在甲狀腺刺激激素受體抗體（TRAb）。我國(guó)人群甲亢患病率約為1％，估計(jì)患者約有1300萬(wàn)，但目前來(lái)說(shuō)，甲亢的治療效果并不理想，其所引起的心衰、甲狀腺危象等，常危及患者生命，致疾病預(yù)后不良。應(yīng)用抗甲狀腺藥物（ATD）治療該病已近50年歷史，至今仍是一種最為安全有效的療法。然而，相當(dāng)一部分患者治療緩解后仍有復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)時(shí)病情加重，且療效不佳。對(duì)于該病在治療中存在的困難，迫切需要分子標(biāo)志物的鑒定和應(yīng)用。

    研究組采用GWAS技術(shù)，通過(guò)對(duì)大樣本甲亢人群和正常人群全基因位點(diǎn)的比較、分析和驗(yàn)證。對(duì)1536名甲亢病患者，以及1516名未患該病的對(duì)照個(gè)體進(jìn)行了全基因組關(guān)聯(lián)分析。隨后的研究中對(duì)第二組7504名受試者（其中包括3994名甲亢病患者，以及3510名對(duì)照個(gè)體）進(jìn)行一系列相關(guān)的SNPs 檢測(cè)，他們鑒定出了6個(gè)與甲亢病相關(guān)聯(lián)的風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)新的甲亢易感位點(diǎn)，由此識(shí)別了兩個(gè)相關(guān)基因，其中一個(gè)是以前尚未報(bào)道過(guò)的，研究小組將它命名為GDCG4p14。研究人員發(fā)現(xiàn)這兩個(gè)基因會(huì)影響調(diào)節(jié)免疫的T細(xì)胞功能，因此，這兩個(gè)基因可能是新認(rèn)識(shí)到的甲亢致病易感基因。

    更有意義的是，研究人員還發(fā)現(xiàn)，甲亢病人中可能存在兩種不同的發(fā)病機(jī)制。甲亢治療后，TRAb持續(xù)陽(yáng)性，是停藥后復(fù)發(fā)的一個(gè)重要的預(yù)測(cè)指標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于經(jīng)過(guò)藥物治療后，甲狀腺刺激激素受體基因的多態(tài)性和TRAb抗體轉(zhuǎn)陰性的病人不相關(guān)，但和持續(xù)陽(yáng)性的病人密切相關(guān)。由此可見(jiàn)，該研究為臨床治療提供了一種有價(jià)值的手段，可以更為準(zhǔn)確的區(qū)分兩類病人，并有助于指導(dǎo)甲亢的臨床用藥，為病人的愈后提供有效預(yù)判。這一成果，既是GWAS技術(shù)在推進(jìn)疾病基因組研究和藥物基因組研究方面的一個(gè)重要的成果，也是通過(guò)基因組研究，推動(dòng)臨床研究和基礎(chǔ)研究的結(jié)合，加快臨床醫(yī)療技術(shù)提高的典型事例。

    這項(xiàng)研究針對(duì)多個(gè)基因進(jìn)行了多中心、大樣本和反復(fù)的驗(yàn)證。需要分析大量樣本，研究團(tuán)隊(duì)在考慮時(shí)間及成本及數(shù)據(jù)質(zhì)量等多種因素后，使用了Fluidigm BioMark高通量基因分析系統(tǒng) 進(jìn)行SNP 實(shí)驗(yàn)認(rèn)證。 Fluidigm BioMark高通量基因分析系統(tǒng)能夠同時(shí)對(duì)最多96 個(gè)樣品進(jìn)行多達(dá)96 個(gè)位點(diǎn)的SNP分析，使研究人員能迅速獲得目的基因的更多信息，滿足了GWAS高靈敏度，高內(nèi)涵，大動(dòng)態(tài)范圍和超高通量的應(yīng)用需求。

    該研究團(tuán)隊(duì)是Fluidigm BioMark高通量基因分析系統(tǒng)在中國(guó)大陸最早的使用者之一，這篇文章也是Fluidigm BioMark眾多高水平文章中第一篇主要由中國(guó)內(nèi)地學(xué)者發(fā)表的研究報(bào)告，相信隨著該系統(tǒng)的普及，將有更多高水平文章的產(chǎn)生。

    該研究得到了國(guó)家高技術(shù)研究發(fā)展計(jì)劃（863計(jì)劃）、國(guó)家自然科學(xué)基金、上海市科委重點(diǎn)項(xiàng)目和上海市教委重點(diǎn)學(xué)科等基金的支持。
http://news.sjtu.edu.cn/info/news/content/106363.htm

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