模式家蠶攻堅腫瘤難題，表觀遺傳引領(lǐng)科研潮流

在得知崔教授和她的團隊最新成果在Nature 子刊《Oncogene》上發(fā)表后，高創(chuàng)匯新聞中心立即聯(lián)系了國家家蠶基因組重點實驗室的崔紅娟教授進行深入訪問。

 

由崔紅娟教授帶領(lǐng)的團隊已經(jīng)在學(xué)術(shù)上取得令人贊嘆的成就，今天跟隨高創(chuàng)匯一起來走近蠶基因組生物學(xué)國家重點實驗室干細胞研究方向總負責人崔紅娟教授。

 

 

回國前您在美國從事多年干細胞生物學(xué)研究，著重探討了腫瘤干細胞在腫瘤發(fā)生、形成上的機理，尋找腫瘤的特異性分子標志，就腫瘤干細胞的分子標記進行了許多原創(chuàng)性工作，回國后建立了家蠶干細胞生物學(xué)實驗室，請問您建立這個實驗室的初衷是什么呢？

 

 

我從本科到博士都在西南大學(xué)（原西南農(nóng)業(yè)大學(xué)）度過，是母校培養(yǎng)了我。而西南大學(xué)向仲懷院士不僅是我的科研道路上的導(dǎo)師，也是我人生道路上的導(dǎo)師。2010年實驗室在向院士的帶領(lǐng)下準備申報國家重點實驗室，急需引進一批在國外有著豐富研究經(jīng)驗的人才。于是以重慶市“百人計劃”作為人才引進到西南大學(xué)。西南大學(xué)的家蠶團隊可以說是世界上最大的家蠶研究團隊，基礎(chǔ)雄厚。但家蠶在細胞功能學(xué)，尤其是干細胞生物學(xué)方面還是一片空白。因此在向院士的支持和倡導(dǎo)下，開展了家蠶干細胞和醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化方向。以腫瘤干細胞技術(shù)體系為依托，構(gòu)建家蠶干細胞研究平臺及家蠶生物學(xué)研究體系。將家蠶拓展延伸為醫(yī)學(xué)模式生物，開展人類癌癥、退行性、代謝性疾病模型的研究。積極拓展合作交流，實現(xiàn)醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化。經(jīng)過數(shù)年的建設(shè)和發(fā)展，我們家蠶干細胞生物學(xué)實驗室逐步完善起來。

 

請崔教授為我們介紹一下家蠶干細胞生物學(xué)實驗室發(fā)展過程？

 

 

我在美國從事干細胞生物學(xué)及腫瘤干細胞研究近十年，積累了干細胞方面的經(jīng)驗和技術(shù)。家蠶基因組生物學(xué)國家重點實驗室雖然在基因組學(xué)研究上取得重大突破，但是在細胞功能尤其是干細胞方面的研究幾乎還沒有開展。而家蠶又是研究干細胞的一個很好的模型。為了填補目前這個研究領(lǐng)域的空白，我們從最初的實驗室規(guī)劃一步步出發(fā)，購置了一批科研儀器，并逐步建立了超凈無菌細胞培養(yǎng)房和SPF級實驗動物房。在最近的五年時間里，邊建設(shè)、邊研究、邊拓展，取得了一些初步的成果。比如我們發(fā)現(xiàn)和鑒定了家蠶血液干細胞、中腸干細胞，并發(fā)現(xiàn)了一些與干細胞相關(guān)的因子，為以后探究家蠶變態(tài)發(fā)育奠定了基礎(chǔ)。以此為依托，鞏固和提升家蠶的模式生物地位。

 

 

 

 

表觀遺傳學(xué)是近些年來興起的一門學(xué)科，它是在DNA序列不發(fā)生改變的情況下，研究基因表達的可遺傳性變化的一門學(xué)科，是當今生命科學(xué)研究的熱點和重點。表觀遺傳學(xué)的研究有望成為腫瘤、糖尿病、炎癥、發(fā)育障礙、代謝性疾病、心血管疾病、自身免疫性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等人類疾病的藥物研發(fā)新基石。我們的團隊主要研究腫瘤的表觀遺傳調(diào)控腫瘤發(fā)生發(fā)展的機制，尤其是在組蛋白乙�；�和甲基化方面進行了深入的探索。尤其是在這些表觀遺傳調(diào)控因子調(diào)控細胞自噬、凋亡和代謝等分子機理上進行了深入研究。而剛剛的6月27日，由奧地利科學(xué)院和倫敦大學(xué)引領(lǐng)的國際科學(xué)小組分別在Nature平臺上聯(lián)合發(fā)布了四篇論文，也證實了表觀遺傳學(xué)在臨床診斷和精準醫(yī)療上的可行性，這進一步為表觀遺傳學(xué)的創(chuàng)新成果應(yīng)用到臨床好精準醫(yī)療提供了理論基礎(chǔ)。因此，將表觀遺傳的研究成果進一步應(yīng)用到人類疾病的治療上具有廣闊的前景。

 

 

 

 

家蠶不僅具有生長周期短，人工飼養(yǎng)簡單，成本低廉的優(yōu)勢，關(guān)鍵其生物學(xué)及基因組研究深入，為將家蠶拓展延伸為醫(yī)學(xué)模式生物，開展人類癌癥、退行性、代謝性疾病模型的研究提供了有利的條件。盡管家蠶的全基因組框架圖已經(jīng)繪制完成，但是其精細的基因功能研究還不清楚。我們試圖在家蠶中尋找和鑒定與人類疾病，尤其是腫瘤和神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的基因。目前在家蠶中建立了帕金森病模型，并取得了初步的進展。雖然目前還有很多深入的研究尚需解決，但是我們已經(jīng)在初期的探索中邁出了良好的第一步。目前急需解決的還是人才問題。我以我的學(xué)生們?yōu)樽院�，他們�(yōu)閷嶒炇业慕ㄔO(shè)都做出了貢獻。但是目前師資力量薄弱，急需人才引進。

 

 

 

 

癌癥原本就是一種代謝異常的疾病。因為癌細胞的基因突變改變了許多細胞內(nèi)關(guān)鍵的代謝系統(tǒng)，并通過這種異常的代謝途徑獲取維持自己無限增殖所需的分子原料和能量；但是這種異常代謝途徑也為藥物治療癌癥提供了可能。而我們最近發(fā)現(xiàn)的KDM4C恰好就是一類促進癌細胞異常代謝的基因，我們可以針對這一類有關(guān)代謝的基因設(shè)計其抑制劑或阻斷劑，對癌細胞進行特異性的“饑餓”，抑制或降低其代謝水平，從而達到“餓死”癌細胞的效果，進而改善并治愈腫瘤。最近幾年在國際上，尤其是美國的制藥公司，例如Agios制藥公司等，已經(jīng)研發(fā)了抑制三羧酸循環(huán)的IDH2酶抑制劑，在臨床試驗階段，成功地摧毀了70%患者體內(nèi)的癌細胞，這樣的結(jié)果結(jié)果令人振奮也引人矚目，使我們看到從代謝這方面來治愈癌癥的曙光。因此，我們在代謝方面的研究成果也為腫瘤的分子靶向治療提供了新的思路，奠定了堅實的基礎(chǔ)。

 

 

 

 

癌癥是人類健康的第一殺手，每年都有數(shù)以百萬計的人死于癌癥。癌癥的發(fā)病原因和作用的分子機制還沒有完全搞清楚。為此，對癌癥發(fā)生和發(fā)展的基礎(chǔ)研究就顯得尤為重要性。這兩篇文章深入探討了MINA和CSN6這兩個因子在腫瘤中的調(diào)節(jié)作用。

 

首先，基于對病人臨床數(shù)據(jù)的大數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，我們發(fā)現(xiàn)許多腦瘤病人的腫瘤中MINA這個基因的表達都要高于正常水平。對腦瘤患者的生存預(yù)后進行追蹤，我們發(fā)現(xiàn)MINA表達水平高的病人預(yù)后生存率要明顯比MINA表達水平低的病人預(yù)后要差。由此我們推斷MINA可能在腦瘤發(fā)生和發(fā)展過程中起到關(guān)鍵的作用。隨后我們在細胞水平和小鼠模型上做了一系列的實驗，最終確定MINA的確是一個癌基因，它的高表達會促進癌細胞的生長和成瘤。并且我們還從分子層面解析MINA是通過表觀遺傳修飾的作用促進細胞周期相關(guān)蛋白CDKs和cyclins的表達來促進癌細胞生長的。因此MINA有望成為腦瘤治療的新的分子靶標。

 

另外，我們還發(fā)現(xiàn)在惡性腦瘤中高表達泛素調(diào)節(jié)因子CSN6時惡性腦瘤病人的預(yù)后生存率差，我們發(fā)現(xiàn)CSN6與腦瘤的生長和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。據(jù)統(tǒng)計30-40%惡性腦瘤病人中EGFR是高表達的。我們首次發(fā)現(xiàn)CSN6可以通過調(diào)節(jié)EGFR蛋白的穩(wěn)定性從而調(diào)節(jié)EGFR通路，進而影響腦瘤的生長和轉(zhuǎn)移。此前已有針對 EGFR 的靶向藥物，CSN6 處于EGFR靶點的上游，如果可以聯(lián)合靶向CSN6和EGFR的藥物治療，將可能增強靶向藥物的治療效果。

 

我們的這些發(fā)現(xiàn)在國內(nèi)外都屬首次，對進一步闡明表觀遺傳改變對癌癥發(fā)生和發(fā)展有著十分重要的影響，這些成果可以為抗癌藥物的研發(fā)提供一個堅實的理論基礎(chǔ)，甚至有望可以作為新的，潛在的癌癥治療靶點。

 

 

 

 

干細胞研究逐漸從實驗室走向臨床、走向產(chǎn)業(yè)化，與我們的日常生活漸行漸近。干細胞不僅可以用于組織器官的修復(fù)和移植治療，還將促進基因治療、基因組與蛋白質(zhì)組研究、系統(tǒng)生物學(xué)研究、發(fā)育生物學(xué)研究等。我國在干細胞臨床轉(zhuǎn)化與應(yīng)用方面具有一定的領(lǐng)先優(yōu)勢，積累了大量的臨床經(jīng)驗和案例。但由于缺乏大規(guī)模的循證醫(yī)學(xué)臨床研究，其有效性和安全性遭到質(zhì)疑。同時，相關(guān)政策法規(guī)滯后、行業(yè)標準缺失，一定程度上阻礙了干細胞產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。因此，目前我們在干細胞上還需投入更多的研究，讓干細胞技術(shù)發(fā)展得更成熟，并制定合理的行業(yè)標準和法律法規(guī)，這樣才能讓干細胞治療得到廣泛的認可。

 

 

您和您帶領(lǐng)的研究團隊未來5-10年的研究方向是什么呢？

 

 

我們未來幾年的研究方向主要有幾點：1. 首先在基礎(chǔ)研究上著重研究腫瘤發(fā)生發(fā)展的分子機制，探討表觀遺傳調(diào)控，腫瘤代謝異常對腫瘤的影響。為腫瘤的個性化精準醫(yī)療提供新靶標，新策略，新途徑。同時加強與企業(yè)，醫(yī)療機構(gòu)的緊密合作，實現(xiàn)醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化。

 

 

 

 

高創(chuàng)匯為高�；蚩蒲袡C構(gòu)提供了一個很好的去實現(xiàn)科技成果轉(zhuǎn)化的平臺。實現(xiàn)產(chǎn)品快速對接，有利于將優(yōu)秀的創(chuàng)新科研成果向企業(yè)和社會快速推廣，使之盡快成為產(chǎn)品或服務(wù)，進而產(chǎn)生經(jīng)濟效益，增強我國各產(chǎn)業(yè)的競爭力。我們的一些科研成果也可以借助高創(chuàng)匯這個有利的平臺，實現(xiàn)醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化。我希望像高創(chuàng)匯這樣的平臺越多越好，規(guī)模越大越好。

 

 

現(xiàn)在國家所提倡的雙創(chuàng)，即“大眾創(chuàng)業(yè)，萬眾創(chuàng)新”，崔教授您可以結(jié)合一下您的經(jīng)歷為我們新的科研生物醫(yī)藥科技創(chuàng)業(yè)者提供一些寶貴的建議嗎？

 

 

現(xiàn)在國家提倡精準醫(yī)療和個性化治療，所以這必將是未來幾年的發(fā)展方向。生物醫(yī)藥是一個正在蓬勃發(fā)展的行業(yè)，同時也緊密的聯(lián)系著大眾生活，特別是在醫(yī)療與保健方面。但是生物醫(yī)藥的發(fā)展是以創(chuàng)新為推動力的�，F(xiàn)在的生物醫(yī)學(xué)是一個高速發(fā)展的行業(yè)，未來的前景廣闊。但是創(chuàng)新并不是沒有任何根據(jù)的天馬行空，而是像牛頓說的，要站在巨人的肩膀上。利用扎實的基礎(chǔ)研究，進行產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化。在創(chuàng)新的基礎(chǔ)上進行創(chuàng)業(yè)。

 

作為一個生物醫(yī)藥科技創(chuàng)業(yè)者，既要有敏銳的嗅覺，實時掌握市場發(fā)展的前沿，時刻關(guān)注最新的研究熱點和可能有所突破的領(lǐng)域。既要提高自己公司本身的基礎(chǔ)設(shè)施，高精尖技術(shù)，也要和一些基礎(chǔ)研究單位進行廣泛深入的合作。才能在瞬息萬變的市場規(guī)律和科研創(chuàng)新道路上走得更遠。其次，嚴謹求真我覺得也很重要，因為這個行業(yè)直接影響到大眾的普通生活和健康保健，對于新興的技術(shù)更應(yīng)該腳踏實地把好質(zhì)量關(guān)。

 

 

高創(chuàng)匯再次感謝崔紅娟教授接受我們的采訪。在采訪中我們被崔紅娟教授和她團隊這種務(wù)實求真，用于攻堅的科研精神所打動。同樣，作為產(chǎn)業(yè)鏈轉(zhuǎn)化平臺，高創(chuàng)匯希望在今后的科技成果轉(zhuǎn)化中能夠和崔紅娟教授有更加深入的合作，共同推動生物醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展。

 

高創(chuàng)匯作為生物醫(yī)產(chǎn)業(yè)鏈轉(zhuǎn)化平臺，為大家?guī)�來第一期科研大咖專訪，以后將會持續(xù)推出更多專家訪談，關(guān)注高創(chuàng)匯，獲得走進生物醫(yī)藥創(chuàng)新專家。