MD會(huì)議預(yù)告：抗體藥生產(chǎn)用細(xì)胞株構(gòu)建和篩選策略
近年來，抗體藥物逐漸成為生物藥物為熱門研究領(lǐng)域之一。治療性抗體因其高特異性、高親和性等特點(diǎn)，被冠以“魔法子彈”的美譽(yù)。
抗體藥開發(fā)是一個(gè)非常復(fù)雜的過程，而構(gòu)建適用于工業(yè)生產(chǎn)的高表達(dá)的細(xì)胞株是第一步也是最關(guān)鍵的步驟之一，它直接影響了生產(chǎn)的效率和目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量。因此，構(gòu)建及優(yōu)化穩(wěn)定的表達(dá)不同外源基因的重組工程細(xì)胞株的實(shí)驗(yàn)研究至關(guān)重要。目前，治療性重組蛋白在許多診斷和治療中應(yīng)用廣泛。與合成藥物不同，蛋白藥物多來源于原核或真核表達(dá)系統(tǒng)。如大腸桿菌、哺乳或非哺乳動(dòng)物細(xì)胞、昆蟲細(xì)胞等細(xì)胞系表達(dá)系統(tǒng)，以及近幾年熱門研究的無細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)。
成功的構(gòu)建工程化細(xì)胞株，即從分離高產(chǎn)的哺乳動(dòng)物細(xì)胞株至得到未來用于臨床和工程化生產(chǎn)的高產(chǎn)細(xì)胞株庫，是一個(gè)步驟繁瑣且漫長的過程，需要做大量的工作才能得到較高產(chǎn)的細(xì)胞株。以傳統(tǒng)的篩選流程來說，從轉(zhuǎn)染開始至minipool篩選，再到最后的單克隆篩選往往就要花費(fèi)3-6個(gè)月的時(shí)間，而后還要進(jìn)行穩(wěn)定性傳代實(shí)驗(yàn)以研究其穩(wěn)定性，在得到高產(chǎn)單克隆后還要在上游細(xì)胞培養(yǎng)工藝開發(fā)階段進(jìn)行詳細(xì)的優(yōu)化與表征，綜合起來其研發(fā)周期相對(duì)于同類藥物來說顯著延長，依各公司研發(fā)實(shí)力不同，其細(xì)胞株篩選至細(xì)胞培養(yǎng)工藝開發(fā)結(jié)束普遍需要6-12個(gè)月，甚至更長。而細(xì)胞株的構(gòu)建在整個(gè)抗體產(chǎn)量的流程中占有較小的成本，但是在提高大批量表達(dá)的產(chǎn)量時(shí)卻占有十分重要的地位。目前大部分的抗體藥物大都是由CHO細(xì)胞進(jìn)行表達(dá)的。CHO細(xì)胞能夠進(jìn)行正確的折疊、組裝和進(jìn)行類似于人抗體的翻譯后修飾等能力，是生產(chǎn)重組蛋白類藥物主要的宿主細(xì)胞。
結(jié)論
過去的十年里，抗體工業(yè)蓬勃發(fā)展。哺乳動(dòng)物細(xì)胞仍是目前很受歡迎的宿主細(xì)胞。開發(fā)能穩(wěn)定表達(dá)的細(xì)胞株，提高產(chǎn)量和質(zhì)量，是工業(yè)化生產(chǎn)抗體藥物的目標(biāo)，也是進(jìn)行細(xì)胞培養(yǎng)過程優(yōu)化的主要目標(biāo)。但仍存在一些尚未解決的問題，例如抗體分子結(jié)構(gòu)上存在多種翻譯后修飾形式、具有顯著的“非均一性”、高產(chǎn)細(xì)胞株的篩選困難等問題。
為此，2022年12月14號(hào)晚上19:30-21:00，美谷分子和康日百奧將聯(lián)合生物制品圈共同舉辦《抗體藥生產(chǎn)用細(xì)胞株構(gòu)建和篩選策略》線上分享，共聚抗體藥物行業(yè)的資深專家，針對(duì)抗體藥生產(chǎn)用細(xì)胞株構(gòu)建和篩選所面臨的困難與挑戰(zhàn)，采用基本原理講解、案例分析和互動(dòng)答疑等方式，圍繞行業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀，對(duì)抗體藥生產(chǎn)用細(xì)胞株構(gòu)建和篩選策略展開研討，共促抗體藥物行業(yè)蓬勃發(fā)展。
參考文獻(xiàn)
報(bào)名參會(huì)
直播時(shí)間：12月14號(hào) 19:30-21:00
主題1：如何更加可靠地驗(yàn)證單克隆性
獲得一株穩(wěn)定高產(chǎn)的細(xì)胞株往往需要篩選成千上萬個(gè)細(xì)胞克隆。除了找到這些稀有的優(yōu)質(zhì)細(xì)胞株，研究人員還需要證明它們源自單個(gè)細(xì)胞(即單克隆性)以滿足FDA的要求。
大綱：細(xì)胞株開發(fā)中常用的克隆方法；CloneSelect Imager成像系統(tǒng)，基于客觀的成像圖片更直觀、準(zhǔn)確地證實(shí)細(xì)胞株的單克隆性；以及高通量自動(dòng)化解決方案。
王玉
Molecular Devices公司應(yīng)用科學(xué)家
畢業(yè)于華南農(nóng)業(yè)大學(xué)，微生物學(xué)專業(yè)，擁有7年抗體開發(fā)相關(guān)工作經(jīng)驗(yàn)。現(xiàn)任 Molecular Devices 公司應(yīng)用科學(xué)家，主要負(fù)責(zé) BioProduction Development 產(chǎn)品線的技術(shù)支持工作。
主題2：生產(chǎn)用穩(wěn)定細(xì)胞株的開發(fā)策略 — 不僅僅是Titer
大綱：
1. 宿主細(xì)胞的選擇
2. 載體構(gòu)建策略
3. 細(xì)胞株篩選要點(diǎn)
4. 細(xì)胞株穩(wěn)定性
5. 監(jiān)管層面對(duì)細(xì)胞株的要求
朱一翔 康日百奧 技術(shù)運(yùn)營副總經(jīng)理
畢業(yè)于華東理工大學(xué)生物反應(yīng)器工程國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，近10年生物制藥行業(yè)經(jīng)驗(yàn)，在生物藥CMC開發(fā)，技術(shù)轉(zhuǎn)移，生產(chǎn)和項(xiàng)目管理方面經(jīng)驗(yàn)豐富。在中國主導(dǎo)開發(fā)了20余個(gè)單抗，雙抗和融合蛋白產(chǎn)品，其中已有11個(gè)獲得了包括NMPA，FDA和TGA的臨床研究批準(zhǔn)。
圖1 單克隆抗體、重鏈抗體、單域抗體的結(jié)構(gòu)示意圖
抗體藥開發(fā)是一個(gè)非常復(fù)雜的過程，而構(gòu)建適用于工業(yè)生產(chǎn)的高表達(dá)的細(xì)胞株是第一步也是最關(guān)鍵的步驟之一，它直接影響了生產(chǎn)的效率和目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量。因此，構(gòu)建及優(yōu)化穩(wěn)定的表達(dá)不同外源基因的重組工程細(xì)胞株的實(shí)驗(yàn)研究至關(guān)重要。目前，治療性重組蛋白在許多診斷和治療中應(yīng)用廣泛。與合成藥物不同，蛋白藥物多來源于原核或真核表達(dá)系統(tǒng)。如大腸桿菌、哺乳或非哺乳動(dòng)物細(xì)胞、昆蟲細(xì)胞等細(xì)胞系表達(dá)系統(tǒng)，以及近幾年熱門研究的無細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)。
圖2 生物藥物常用的表達(dá)系統(tǒng)
成功的構(gòu)建工程化細(xì)胞株，即從分離高產(chǎn)的哺乳動(dòng)物細(xì)胞株至得到未來用于臨床和工程化生產(chǎn)的高產(chǎn)細(xì)胞株庫，是一個(gè)步驟繁瑣且漫長的過程，需要做大量的工作才能得到較高產(chǎn)的細(xì)胞株。以傳統(tǒng)的篩選流程來說，從轉(zhuǎn)染開始至minipool篩選，再到最后的單克隆篩選往往就要花費(fèi)3-6個(gè)月的時(shí)間，而后還要進(jìn)行穩(wěn)定性傳代實(shí)驗(yàn)以研究其穩(wěn)定性，在得到高產(chǎn)單克隆后還要在上游細(xì)胞培養(yǎng)工藝開發(fā)階段進(jìn)行詳細(xì)的優(yōu)化與表征，綜合起來其研發(fā)周期相對(duì)于同類藥物來說顯著延長，依各公司研發(fā)實(shí)力不同，其細(xì)胞株篩選至細(xì)胞培養(yǎng)工藝開發(fā)結(jié)束普遍需要6-12個(gè)月，甚至更長。而細(xì)胞株的構(gòu)建在整個(gè)抗體產(chǎn)量的流程中占有較小的成本，但是在提高大批量表達(dá)的產(chǎn)量時(shí)卻占有十分重要的地位。目前大部分的抗體藥物大都是由CHO細(xì)胞進(jìn)行表達(dá)的。CHO細(xì)胞能夠進(jìn)行正確的折疊、組裝和進(jìn)行類似于人抗體的翻譯后修飾等能力，是生產(chǎn)重組蛋白類藥物主要的宿主細(xì)胞。
圖3 傳統(tǒng)CHO工程細(xì)胞株的構(gòu)建過程
結(jié)論
過去的十年里，抗體工業(yè)蓬勃發(fā)展。哺乳動(dòng)物細(xì)胞仍是目前很受歡迎的宿主細(xì)胞。開發(fā)能穩(wěn)定表達(dá)的細(xì)胞株，提高產(chǎn)量和質(zhì)量，是工業(yè)化生產(chǎn)抗體藥物的目標(biāo)，也是進(jìn)行細(xì)胞培養(yǎng)過程優(yōu)化的主要目標(biāo)。但仍存在一些尚未解決的問題，例如抗體分子結(jié)構(gòu)上存在多種翻譯后修飾形式、具有顯著的“非均一性”、高產(chǎn)細(xì)胞株的篩選困難等問題。
為此，2022年12月14號(hào)晚上19:30-21:00，美谷分子和康日百奧將聯(lián)合生物制品圈共同舉辦《抗體藥生產(chǎn)用細(xì)胞株構(gòu)建和篩選策略》線上分享，共聚抗體藥物行業(yè)的資深專家，針對(duì)抗體藥生產(chǎn)用細(xì)胞株構(gòu)建和篩選所面臨的困難與挑戰(zhàn)，采用基本原理講解、案例分析和互動(dòng)答疑等方式，圍繞行業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀，對(duì)抗體藥生產(chǎn)用細(xì)胞株構(gòu)建和篩選策略展開研討，共促抗體藥物行業(yè)蓬勃發(fā)展。
參考文獻(xiàn)
- 林健芬. 表達(dá)納米抗體CHO工程細(xì)胞株的構(gòu)建及優(yōu)化[D].江西中醫(yī)藥大學(xué),2022.DOI:10.27180/d.cnki.gjxzc.2022.000455
- 付云星. 抗PD-1抗體CHO工程細(xì)胞株的構(gòu)建及基于QbD理念的細(xì)胞培養(yǎng)工藝開發(fā)[D].河北科技大學(xué),2021.DOI:10.27107/d.cnki.ghbku.2021.000229
報(bào)名參會(huì)
直播時(shí)間：12月14號(hào) 19:30-21:00
主題1：如何更加可靠地驗(yàn)證單克隆性
獲得一株穩(wěn)定高產(chǎn)的細(xì)胞株往往需要篩選成千上萬個(gè)細(xì)胞克隆。除了找到這些稀有的優(yōu)質(zhì)細(xì)胞株，研究人員還需要證明它們源自單個(gè)細(xì)胞(即單克隆性)以滿足FDA的要求。
大綱：細(xì)胞株開發(fā)中常用的克隆方法；CloneSelect Imager成像系統(tǒng)，基于客觀的成像圖片更直觀、準(zhǔn)確地證實(shí)細(xì)胞株的單克隆性；以及高通量自動(dòng)化解決方案。
Molecular Devices公司應(yīng)用科學(xué)家
畢業(yè)于華南農(nóng)業(yè)大學(xué)，微生物學(xué)專業(yè)，擁有7年抗體開發(fā)相關(guān)工作經(jīng)驗(yàn)。現(xiàn)任 Molecular Devices 公司應(yīng)用科學(xué)家，主要負(fù)責(zé) BioProduction Development 產(chǎn)品線的技術(shù)支持工作。
主題2：生產(chǎn)用穩(wěn)定細(xì)胞株的開發(fā)策略 — 不僅僅是Titer
大綱：
1. 宿主細(xì)胞的選擇
2. 載體構(gòu)建策略
3. 細(xì)胞株篩選要點(diǎn)
4. 細(xì)胞株穩(wěn)定性
5. 監(jiān)管層面對(duì)細(xì)胞株的要求
畢業(yè)于華東理工大學(xué)生物反應(yīng)器工程國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，近10年生物制藥行業(yè)經(jīng)驗(yàn)，在生物藥CMC開發(fā)，技術(shù)轉(zhuǎn)移，生產(chǎn)和項(xiàng)目管理方面經(jīng)驗(yàn)豐富。在中國主導(dǎo)開發(fā)了20余個(gè)單抗，雙抗和融合蛋白產(chǎn)品，其中已有11個(gè)獲得了包括NMPA，FDA和TGA的臨床研究批準(zhǔn)。
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