賽業(yè)講座：hGLP1R小鼠攜手代謝病平臺(tái)助力新藥研發(fā)

隨著改善糖尿病患者健康和福祉的新研究、技術(shù)和治療方法的不斷涌現(xiàn)，糖尿病治療領(lǐng)域正在加速發(fā)展。其中，GLP-1（胰高血糖素樣肽-1）受體激動(dòng)劑類藥物用于治療2型糖尿病時(shí)，不僅降糖效果顯著，還兼具減重、降壓、改善血脂譜等作用，近年來(lái)已成為全球降糖、減重市場(chǎng)領(lǐng)域明星產(chǎn)品。今年6月，美國(guó)《糖尿病診療標(biāo)準(zhǔn)》（ADA指南）進(jìn)行了年中更新，其中第四節(jié)增加了GLP-1受體激動(dòng)劑治療2型糖尿病和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者的作用，吡格列酮或GLP-1RA是經(jīng)活檢證實(shí)的NAFLD合并2型糖尿病成人高血糖的首選治療藥物^[1]。

糖尿病的發(fā)病機(jī)理復(fù)雜，至今尚未完全闡明，目前還沒有根治方法，因此，需要建立和選擇適當(dāng)?shù)奶悄虿��?dòng)物模型進(jìn)行糖尿病研究。而相較于傳統(tǒng)動(dòng)物模型，人源化小鼠由于在模擬人類生理和病理特征方面表現(xiàn)出更強(qiáng)的相關(guān)性，更適用于糖尿病治療研究。賽業(yè)生物自主研發(fā)的hGLP1R全人源化小鼠模型，可用于肥胖和2型糖尿病等多種代謝性疾病的致病機(jī)理研究以及GLP-1RA 類藥物研發(fā)篩選。

B6-hGLP-1R小鼠知多少
產(chǎn)品編號(hào)：C001421
品系背景：C57BL/6N
傳代方案：純合與純合互配

構(gòu)建方式：
通過基因編輯技術(shù)，將小鼠Glp1r基因部分1號(hào)外顯子的編碼序列和部分內(nèi)含子 1 序列替換為 "hGLP1R Exon 1~2 CDS- hGLP1R Intron 2 - hGLP1R Exon 3~13 CDS - mGlp1r 3'UTR - hGH pA"，保留編碼小鼠GlP1R蛋白信號(hào)肽的基因序列。
 

B6-hGLP-1R小鼠基因編輯打靶示意圖

驗(yàn)證數(shù)據(jù)：
(1) 表達(dá)量檢測(cè)

野生型小鼠（WT）和B6-hGLP-1R小鼠肺部組織的QPCR檢測(cè)（左）和Western blot 檢測(cè)（右）。結(jié)果顯示B6-hGLP-1R小鼠表達(dá)人源GLP-1R。

(2) 免疫組化檢測(cè)

野生型小鼠（WT, 左）和 B6-hGLP-1R 小鼠（右）胰腺免疫組化染色。結(jié)果顯示在B6-hGLP-1R小鼠的胰島中特異分布著人源GLP-1R的表達(dá)。

(3) GLP-1R 激動(dòng)劑藥效驗(yàn)證
 

GLP-1R激動(dòng)劑PF-06882961在野生型小鼠（WT）和B6-hGLP-1R小鼠體內(nèi)的降血糖藥效驗(yàn)證。通過葡萄糖耐量試驗(yàn)（IPGTT）檢測(cè)野生型小鼠與B6-hGLP-1R小鼠在給藥前后的血糖含量，并通過測(cè)定血糖 AUC（Area Under the Curve）評(píng)估給藥前后血糖的動(dòng)態(tài)變化。結(jié)果顯示，與野生型小鼠相比，由于人源GLP-1R的存在，PF-06882961在B6-hGLP-1R小鼠表現(xiàn)出良好的降血糖效果*（p<0.001）。 

*PF-06882961 是一種非肽GLP-1R激動(dòng)劑（GLP-1RA），僅在具有Trp33 ECD結(jié)構(gòu)的GLP-1R中激活典型G蛋白信號(hào)通路^[2]

想了解如何通過hGLP1R全人源化小鼠模型進(jìn)行藥物研發(fā)嗎？7月27日，由賽業(yè)生物高級(jí)科學(xué)家李月博士主講的「與“糖”之戰(zhàn)——賽業(yè)hGLP1R小鼠模型攜手代謝病平臺(tái)助力新藥研發(fā)」線上課程，通過介紹糖尿病的病理機(jī)制，詳細(xì)講解當(dāng)前最熱門的降糖靶點(diǎn)——GLP-1R，再結(jié)合具體的應(yīng)用場(chǎng)景講述全人源化小鼠模型如何助力糖尿病的新藥研發(fā)，為您揭開GLP-1R靶點(diǎn)的神秘面紗。「碼」上報(bào)名，相約云端，參與課程將有機(jī)會(huì)獲得騰訊VIP半年卡等驚喜好禮！
 

01 知識(shí)要點(diǎn)提前掉落

1.糖尿病為何是“萬(wàn)病之源”？
2.GLP-1R：最“吸睛”的降糖靶點(diǎn)
3.賽業(yè)生物代謝疾病藥效平臺(tái)
4.常見問題解答
 

02 講師簡(jiǎn)介

李月 博士

賽業(yè)生物高級(jí)科學(xué)家

微生物與免疫學(xué)博士，執(zhí)業(yè)獸醫(yī)師。具有深厚的生物醫(yī)學(xué)背景。于加拿大麥吉爾大學(xué)進(jìn)行黏膜免疫的博士后研究，后于國(guó)內(nèi)知名三甲醫(yī)院進(jìn)行代謝病方向的臨床轉(zhuǎn)化工作。在腸道菌群，免疫學(xué)和疾病模型構(gòu)建方面具有豐富的經(jīng)驗(yàn)。主持多項(xiàng)國(guó)內(nèi)外科技項(xiàng)目，研究成果發(fā)表于Microbiome，Cell Mol Immunol等權(quán)威期刊。
 

03 代謝疾病小鼠模型推薦

賽業(yè)生物藥物篩選評(píng)價(jià)小鼠模型平臺(tái)，模型驗(yàn)證數(shù)據(jù)穩(wěn)定，藥理藥效評(píng)價(jià)系統(tǒng)完善，可為您提供Ldlr KO (em)、Lep KO、Uox-KO (Prolonged)、Atp7b KO、Foxj1 KO等包含糖尿病小鼠模型在內(nèi)多種定制小鼠模型及表型分析服務(wù).
 

• 代謝和心血管疾病精選模型——基因編輯

• 代謝和心血管疾病精選模型——誘導(dǎo)造模

參考文獻(xiàn)：

[1] Nuha A. ElSayed, Grazia Aleppo, Vanita R. Aroda, et al. American Diabetes Association; 4. Comprehensive Medical Evaluation and Assessment of Comorbidities: Standards of Care in Diabetes—2023. Diabetes Care 1 January 2023; 46 (Supplement_1): s49–s67.2. https://doi.org/10.2337/dc23-S004

[2] Saxena AR, Gorman DN, Esquejo RM, Bergman A, Chidsey K, Buckeridge C, Griffith DA, Kim AM. Danuglipron (PF-06882961) in type 2 diabetes: a randomized, placebo-controlled, multiple ascending-dose phase 1 trial. Nat Med. 2021 Jun;27(6):1079-1087.