加州大學研究團隊揭示掩蓋致幻特性發(fā)揮致幻劑藥物抗焦慮的機制介紹

2024年11月15日加州大學神經(jīng)科學系C. K. Kim研究團隊在Science雜志上發(fā)表文章揭示了重激活在特定時間窗致幻劑標記的mPFC神經(jīng)元可將致幻劑的抗焦慮作用獨立出來。
 

1、致幻劑可在不引起致幻狀態(tài)下發(fā)揮抗焦慮作用
psychLight2是一種毫秒時間分辨率的5-HT2AR配體的熒光探針，能夠在內(nèi)源性或外源性5-HT2AR配體的激動劑作用下發(fā)揮作用。研究人員利用psychLight2探針工具發(fā)現(xiàn)在注射致幻劑DIO后mPFC腦區(qū)psychLight2熒光強度在半小時內(nèi)開始達到高峰，隨后逐漸降低，4小時候恢復(fù)至基礎(chǔ)水平。

腹腔注射致幻劑DIO半小時后可減少小鼠在埋珠實驗中的埋珠行為，增加在十字高架迷宮中開放臂停留時間，表明存在顯著抗焦慮作用，同時也存在頭部抽搐反應(yīng)增多（與致幻劑誘導(dǎo)產(chǎn)生的幻覺密切相關(guān)），這種抗焦慮作用可被5-HT2AR拮抗劑阻斷。注射致幻劑 6個小時后在不引起明顯的頭部抽搐反應(yīng)下仍然可發(fā)揮抗焦慮作用。有意思的是，致幻劑DIO注射24小時后引起小鼠焦慮樣行為，這在雄性小數(shù)中更為明顯，致幻劑可能引起反彈性焦慮樣行為。
 

圖1、 致幻劑可在不引起致幻狀態(tài)下發(fā)揮抗焦慮作用

2、利用scFLARE2標記DIO激活的神經(jīng)元
GRIN透鏡結(jié)合鈣離子成像實驗發(fā)現(xiàn)致幻劑DIO注射后可立即增加mPFC腦區(qū)約54%神經(jīng)元放電活動增加。為進一步了解DIO激活的神經(jīng)元群的轉(zhuǎn)錄組學特征，研究人員利用scFLARE2標記DIO激活的神經(jīng)元，單細胞測序發(fā)現(xiàn)DIO激活的神經(jīng)元主要為皮層第5、6層興奮性神經(jīng)元和表達小清蛋白和生長抑素的抑制性神經(jīng)元，并且富集表達Htr2a基因。
 

圖2、利用scFLARE2標記DIO激活的神經(jīng)元

3、重激活DIO標記的神經(jīng)元在不引起致幻狀態(tài)下發(fā)揮抗焦慮作用
重激活DIO標記的神經(jīng)元是否具有抗焦慮作用，研究人員利用scFLARE2標記DIO激活的神經(jīng)元，并在mPFC腦區(qū)注射興奮性光遺傳學病毒，DIO注射24小時后引起小鼠埋珠行為顯著增多，頭部抽搐反應(yīng)增多，光激活mPFC腦區(qū)神經(jīng)元后并不影響埋珠行為的增多，但在光特異性激活DIO激活的神經(jīng)元后頭部抽搐反應(yīng)減少，并可減少埋珠行為，也能增加在十字迷宮行為中開放臂的停留時間。5-HT2AR拮抗劑可阻斷光特異性激活DIO激活的神經(jīng)元引起的抗焦慮作用。
 

圖3、重激活DIO標記的神經(jīng)元在不引起致幻狀態(tài)下發(fā)揮抗焦慮作用

總結(jié)
本文發(fā)現(xiàn)通過重激活在特定時間窗致幻劑標記的前額葉皮層的神經(jīng)元后不引起致幻狀態(tài)下發(fā)揮抗焦慮作用。

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