中藥研究與SCI的完美邂逅

這篇文章醞釀了很久了。一直沒敢寫。擔心自己的積累不夠。這段時間，看到做中藥的筒子們，不管是拿到國自然的還是沒拿到的。在課題設計上，總是會有些瑕疵。所以，今天就壯著膽子，寫出本文。希望能夠給做中藥研究的筒子們一點提示。

在“疾病的最終出路在哪里”中，季博說了下，西方科學研究，用的是化約論。往細了看。所以大家看SCI文章，做得越細的，分值越高。而東方科學，是整體論。往大了看。中醫(yī)中藥真要研究好，需要先把“黃帝內經”學習好，這個是中醫(yī)的醫(yī)理。不過這個很難。所以，真要學好中醫(yī)，很難。能理解的人就更少了。再加上如佛學中講到的，“末法時代，邪師說法如恒河沙”，造成大家對中醫(yī)中藥的誤解。

在中藥研究中，有個說法，“中藥一個方子里面分君臣佐使，是集團作戰(zhàn)。用西方化約論去研究，肯定不行“。以前季博也感覺有道理。不過，現(xiàn)在想想，看看西方的研究。查查文獻，會發(fā)現(xiàn)，同一個病，發(fā)病的原因不是一個基因。但是，一篇高分文章里面，只會做一個主要基因。大家明白了嗎。中藥是集團作戰(zhàn)，但每個成份都會有其自身的作用，這個作用在整體的治療中，功能可大可小，但其功能是存在的。我們采用西方的化約論研究方式，就是要把這個成份與其發(fā)揮的功能聯(lián)系起來。這樣，通過大量的研究，就可以對整個方子了解比較全面。從而為中藥的現(xiàn)代化提供”科學依據(jù)“。抱歉，這里的”科學依據(jù)“季博打上引號，是西方科學體系。等每個成份與其功能闡明清楚后，其實整合起來看的話，就需要用整體論了。化約論和整體論，其實是一個事物的陰陽兩面，不可分開。做中藥研究的筒子們特別要注意，不要否定化約論，同時也不要拋棄整體論。 

說了這么多，是想從一個理論的角度跟大家說明下，這篇文章是從化約論的理論體系和方法來告訴大家怎么去研究中藥。黃帝內經，季博沒看明白，不敢妄言。
 
臨床疾病研究，最終的目的是發(fā)現(xiàn)疾病發(fā)生發(fā)展的原因。這個原因就是候選藥靶。

西藥的研究，是有了候選藥靶后，根據(jù)候選藥靶，尋找藥物。

中藥的研究，是先有藥。然后呢，去看機制，為啥會發(fā)生這個作用，藥靶是誰。先有藥，后找藥靶。

所以，中藥的研究，其實最重要的是找到發(fā)揮功能的藥靶。而這里的藥靶，就是疾病中的功能基因。所以，在做中藥課題設計之初，建議先看看“課題設計思路“，藥靶是如何被證明的。這個是做藥的前提。
 
中藥研究，季博分成3個部分。1、藥物。2、有效性。3、機理（藥靶）。 

 
一、藥物 
這方面，就是探討有效藥物是什么�，F(xiàn)在研究的中藥，可以分為，復方、減方拆方、單方、單體。

大家注意，單體，其實就跟西藥一樣了。很多植物來源的化療藥，其實就屬這一類。

從研究的角度來說，單體好于單方，單方好于減方拆方，減方拆方好于復方。

所以，在藥物這個方面，大家找找做藥物分離的老師。尋求合作。

在這方面，從植物藥中分離出單體，鑒定出結構，就是SCI文章。如果加上后面兩個步驟對單體和藥靶進行研究，那就不得了了。

Six enzymes from mayapple that complete the biosynthetic pathway to the etoposide aglycone. Science. 2015.

這篇文章是今年發(fā)在science上的。Etoposide是臨床化療藥，這個藥的前體是從mayapple中來的。做講座時，一位主任告訴季博，這個mayapple就是傳統(tǒng)中藥八角蓮。

這篇文章做的是，這個前體在植物體內是如何合成出來的。其實能夠發(fā)science，除了是研究重要的藥物外，更重要的是，為以后可以大規(guī)模生產這種藥物前體做準備。
 
二、有效性 
季博講座中，說為啥相信中藥，一個原因是中藥是做了幾千年人體實驗的總結。如果從炎帝神農氏開始計算的話，差不多有5000年了。

不過，大家注意，中藥是否有效，從研究角度來證明的話，臨床有效，機理不清楚的話，很難通過FDA認證。這個就是現(xiàn)在中藥面臨的問題。

這里的有效性最主要的是指，動物模型和細胞模型的數(shù)據(jù)。

1 、動物模型 
疾病建模。單疾病建模，就是很好的課題。在此基礎上，把藥物加進來，評估藥物有效性。

2 、細胞模型 
細胞模型背景簡單，易于操作，同時也易于評估。這里要注意，細胞上的檢測指標需要與疾病功能基因研究時的檢測指標一致。一般建議是增殖凋亡存活方面的指標。
為啥建議增殖凋亡方向的指標呢，因為好做呀。大家注意，在“臨床疾病的研究思路“講座中，科研的第一步是確定研究的細胞模型和檢測指標。在這個過程中，有兩個原則。

a 、細胞模型和檢測指標是什么。需要有高分的參考文獻。也就是我用的細胞模型和檢測指標與該疾病的關系，是大家認可的。

b 、我能不能做。這個很重要，很多人課題設計得不錯，但要么是細胞養(yǎng)不出來，要么是具體實驗做不了�，F(xiàn)在國自然申請中，一審專家很多人在可行性方面做評估。因為大家看文獻多了，該怎么做，看高分文獻就可以了。但實際是否真的能夠做，需要結合研究人員的背景，評估可行性了。

動物模型和細胞模型檢測下來，藥物是有功能表型的。那么就接著往下走。當然，如果著急發(fā)SCI，只要這里有創(chuàng)新性，是可以去發(fā)SCI的。
 
三、機理（藥靶） 

這一步就是說明藥物為啥有功能表型。其實就是找受藥物調控的疾病功能基因。

在疾病研究中，我們希望找到的疾病功能基因，是在正常組中低，疾病組中高。也就是說，由于這個基因的高表達導致了疾病的發(fā)生發(fā)展。這樣的基因作為藥靶的成功率高些。

在中藥研究中，我們希望藥靶的表現(xiàn)是，正常組低，疾病組高，疾病治療組低。季博把這類基因叫做“山“字形基因。三組的表達差異呈現(xiàn)”山“字形。

在正常組，疾病組，疾病治療組中的“山“字形基因。季博分成3類。

1 、1 類。為已知疾病相關的信號通路基因。 
這類基因其實是現(xiàn)在中藥發(fā)SCI最多的一類。分值不高。

2 、2 類。為已知疾病相關的重要疾病基因。 
如果做這類基因，分值就高些了�！皃53是抑癌基因嗎-轉錄調控-甲基化乙酰化-藥靶“這篇文章中的nature文章，所做藥靶季博歸為2類。季博日志中凡是標題帶有”藥靶“的文章，希望大家都看看。如果在自己做的篩選過程的，”山“字形基因中有這些基因在。那么就做這些基因去。因為季博分享的文章都是nature。且基本上是今年的。把這些基因作為自己研究藥物的藥靶，是非常新的。

3 、3 類。未知的疾病相關基因。 
其實，在季博幫人設計課題的時候，如果是著急拿國自然發(fā)SCI，那么就做做1類2類的藥靶。但其實3類藥靶是最好的。因為創(chuàng)新性是最高的。藥靶是新發(fā)現(xiàn)的，藥物跟藥靶的關系也是新發(fā)現(xiàn)的。

OK。不管是1類2類還是3類藥靶，都需要在研究中進行藥靶鑒定。藥靶鑒定，其實就是我們的疾病功能基因研究的三大塊，再加上“藥靶與藥物的相關性“。

疾病功能基因研究的三大塊，臨床相關性，功能，機制。這部分大家想了解的話，看下“課題設計思路“。

藥靶與藥物的相關性。其實與我們做疾病功能基因機制時，闡明A基因與B機制間的關系，其實是一樣的思路。把A基因換成我們的藥物。

1 、分子相關性 
加藥后，藥靶的改變。

2 、功能相關性 
a 、加藥后，藥靶下降，細胞有功能表型。那么單獨把藥靶干擾，看功能表型是否與加藥一致。其實，這里的藥靶如果是1類和2類，這個實驗別人是已經做過的。我們需要重復下。

b 、加藥后，藥靶下降，細胞有功能表型。那么在加藥的前提下，把藥靶做過表達，看細胞表型是否回復。這個步驟，其實是很多nature上會做的。以證明，藥物的功能確實是通過該靶點。這就是rescue實驗。

3 、直接互作 
這里跟大家說聲抱歉。我們說到現(xiàn)在的藥靶，是藥物的起效藥靶。是否為直接的結合靶點，不一定。藥物跟藥靶間要做到直接互作的話，藥物需要是單體。從單體找可結合的蛋白。且該蛋白為疾病功能基因。如果能夠做出來，直接投nature medicine吧。
 
大道至簡。在疾病功能基因研究中，總結一句話就是“A基因通過調控B信號通路影響C疾病的D功能“。創(chuàng)新性放A基因上，也就是A基因與疾病的關系是首次報道。

對于中藥研究�？偨Y一句話就是“藥物E通過調控A基因影響B(tài)信號通路抑制C疾病的發(fā)生發(fā)展“。創(chuàng)新性放什么地方呢。

1 、藥物E 與疾病的關系是已知的。 
這種情況適合科研剛起步的筒子們。因為藥物與疾病關系是已知的，也就是評估有效性中的動物模型或細胞模型是已知的。那么我們只需要尋找藥靶就可以了。

a 、A基因與疾病的關系是已知的。
這種情況下，藥物E與疾病是已知的。A基因與疾病關系是已知的。創(chuàng)新性在于藥物E與A基因的關系是首次報道�？梢园l(fā)SCI，但創(chuàng)新性小，分值不高。除非，藥物是單體，該單體與A基因直接結合。

b 、A基因與疾病的關系是未知的。
這個是季博建議的方向。因為單A基因與疾病的關系，證明好了，就是很好的課題。如果按照“課題設計思路“中的去做，做好了10分以上也沒問題。這個就屬于疾病功能基因研究。在此基礎上把藥物的工作加進來。創(chuàng)新性是有保障的。其實，不少中藥中標的國自然，就是做的這個地方。

2 、藥物E 與疾病的關系是未知的。 
這種情況，需要先化大精力在疾病模型和有效性評估上。

因為藥物E與疾病關系是新的。那么A基因如果是老的話，故事容易被人理解。如果也是新的，創(chuàng)新性好，不過需要好好設計課題來證明清楚。

這里，季博給大家說個事情。有個老師，按照中標標書的課題，設計完，能夠發(fā)表SCI文章的前提下。季博提出再找找新的藥物。

中藥有個說法為“扶正祛邪“。扶正為養(yǎng)。驅邪為毒。這位老師是做腫瘤的。模型啥的都容易搞定。藥物上，季博建議到中藥中找驅邪的藥物。這類藥物，對于在腫瘤上來做研究的話，細胞和動物模型上容易操作。這兩天看到微信上，張亭棟老先生拿到”求是“獎。Arsenic trioxide ，就是中藥中屬驅邪，毒的類型。還有就是雷公藤。大家找找吧。

做中藥的筒子們，如果想找人討論課題，可以找季博。因為我們想讓您的科研更專業(yè)，更簡單。同時，季博也希望，大家把中醫(yī)中藥傳承好。

PS：希望和季博在學習、實驗上有更多交流的朋友們，可以關注吉凱基因微信并回復“季博”兩個字。