肝臟膽汁酸失調(diào)聯(lián)合推動肝癌的發(fā)生

膽汁酸全譜分析

膽汁酸是一大類膽烷酸的總稱，在脂肪代謝中起著重要作用。膽汁酸的生理功能可概括為：影響膽汁分泌、促進(jìn)腸道對脂類物質(zhì)的吸收并影響腸道功能。膽汁酸作為消化液的組成部分之一是由肝合成并隨膽汁排入腸內(nèi)，促進(jìn)對脂類物質(zhì)的消化和吸收。主要包括膽酸、鵝去氧膽酸、脫氧膽酸、石膽酸、熊去氧膽酸等及其甘氨酸和�；撬峤Y(jié)合型。肝分泌到膽汁中的膽汁鹽是強(qiáng)有力的乳化劑，膽汁流經(jīng)小腸上部后，膽汁鹽乳化脂肪，助其消化吸收。在乳化脂肪小滴的脂肪酸和甘油酯被小腸下部吸收以后，膽汁鹽也被重吸收。它們回到肝并被重新使用，因此，膽汁鹽總在肝和小腸間循環(huán)。腸道中大量的微生物會對這種肝腸循環(huán)產(chǎn)生影響。主要的影響菌類有乳酸菌、雙歧桿菌、腸桿菌、擬桿菌和梭狀芽孢桿菌。這些菌通過影響宿主膽汁酸的種類和含量，進(jìn)而對諸如膳食脂肪和脂溶性維生素的吸收，促進(jìn)脂質(zhì)吸收，保持腸道屏障功能，信號系統(tǒng)內(nèi)分泌功能，并能夠在一定程度上調(diào)節(jié)甘油三脂、膽固醇、葡萄糖和能源體內(nèi)平衡。

背景：

為了研究肝臟內(nèi)經(jīng)腸道菌群代謝的膽汁酸的堆積是否會導(dǎo)致肝細(xì)胞的持續(xù)損傷密集而引發(fā)肝纖維化和肝癌的科學(xué)假說，我們使用鏈脲佐菌素結(jié)合高脂飲食誘導(dǎo)的非酒精性脂肪肝-肝癌小鼠模型(NASH-HCC)，在對非酒精性脂肪肝發(fā)展為肝癌過程中腸道細(xì)菌變化研究的基礎(chǔ)上，我們對肝癌發(fā)展過程中肝臟膽汁酸代謝變化及其作用機(jī)制進(jìn)行了進(jìn)一步的研究。

實驗方法：

該模型小鼠在6周時即出現(xiàn)脂肪肝，8周時出現(xiàn)脂肪性肝炎，12周內(nèi)全部發(fā)生肝纖維化，到16 周時開始形成肝癌。另一組小鼠在其高脂飲食中添加離子交換樹脂以清除腸道中經(jīng)細(xì)菌代謝的疏水性的膽汁酸。對三種小鼠的血清、肝臟及糞便中的膽汁酸進(jìn)行靶向定量代謝組學(xué)研究。

結(jié)果：

肥胖肝癌小鼠血清及肝臟中的牛磺鵝去氧膽酸（TCDCA）、�；悄懰幔═CA）及甘氨膽酸（GCA）均正常對照組，而與模型組小鼠相比，清除了腸道中經(jīng)細(xì)菌代謝的膽汁酸后，小鼠的肝損傷明顯減弱，并且未發(fā)現(xiàn)有肝癌的形成。同時，被擾亂的腸道細(xì)菌結(jié)構(gòu)以及血清內(nèi)毒素（LPS）水平都得到了相應(yīng)的恢復(fù)，肝臟炎性因子和腫瘤因子水平也得到明顯改善，而肝臟膽汁酸尤其是TCDCA等顯著低于模型組動物的水平。該研究結(jié)果表明：

1. 高脂可以誘導(dǎo)肝臟膽汁酸的堆積，而膽汁酸在肝內(nèi)的潴留促進(jìn)了肝癌的發(fā)生。
2. 膽汁酸代謝平衡的恢復(fù)確實伴隨著腸道菌群平衡的恢復(fù)以及肝臟病理狀態(tài)的改善，菌群代謝產(chǎn)物—疏水性膽汁酸很可能是肝癌形成的促發(fā)劑。
3. 膽汁酸一方面能顯著改變腸道細(xì)菌的結(jié)構(gòu)，同時，腸道細(xì)菌結(jié)構(gòu)的改變也伴隨著膽汁酸水平的變化。

原文出處：

1) Guoxiang Xie, Xiaoning Wang, Fengjie Huang, Aihua Zhao, Wenlian Chen, Jingyu Yan, Yunjing Zhang, Sha Lei, Kun Ge，Xiaojiao Zheng, Jiajian Liu, Mingming Su, Ping Liu, Wei Jia*. Dysregulated hepatic bile acids collaboratively promote liverCarcinogenesis. Int J Cancer, 2016, 139(8): 1764-75. (IF=5.5)

2) Guoxiang Xie, Xiaoning Wang, Ping Liu, Runmin Wei, Wenlian Chen, Cynthia Rajani, Brenda Y. Hernandez, Rosanna Alegado, Bing Dong, Defa Li, Wei Jia*. Distinctly altered gut microbiota in the progression of liver disease. Oncotarget, 2016, 7(15): 19355-66. (IF=5.0, Citations: 1)