幾個新發(fā)現(xiàn)的急性髓細(xì)胞白血病的代謝特征

急性髓細(xì)胞白血病（acute myeloid leukemia, AML）是一類造血前體細(xì)胞在骨髓中惡性增殖的血液系統(tǒng)腫瘤，是成年人中常見的致死率很高的一種白血病，發(fā)病率約為十萬分之四點五，治療后患者的5年生存率僅為25-30%。近年來AML的發(fā)病率有年輕化及上升趨勢，臨床上迫切需要具有更加針對性的靶標(biāo)性治療藥物提高治療效果，改善患者的預(yù)后。

我們知道，糖酵解和三羧酸循環(huán)為主的葡萄糖代謝紊亂是癌細(xì)胞生長增殖過程中的一個主要的代謝特征。異檸檬酸脫氫酶（isocitrate dehydrogenase, IDH）是三羧酸循環(huán)中的一種關(guān)鍵酶，它將異檸檬酸轉(zhuǎn)化為α-酮戊二酸（α-KG or 2-KG），IDH突變將會使一個叫2-羥基戊二酸（2-HG）的下游代謝產(chǎn)物的水平升高。近年來在包括白血病和神經(jīng)膠質(zhì)瘤在內(nèi)的多種腫瘤中發(fā)現(xiàn)了IDH1/2的突變，研究顯示該基因的突變可能參與了AML的發(fā)生，在成人AML尤其是正常核型AML病人中有較高的發(fā)生率，與AML的治療反應(yīng)、白血病殘留、復(fù)發(fā)等相關(guān)，IDH不同亞型對成人AML預(yù)后存在不同的影響。

賈偉教授帶領(lǐng)我們科研團(tuán)隊從2012年起與上海血液學(xué)研究所陳賽娟教授課題組合作，針對AML進(jìn)行了系統(tǒng)和深入的代謝研究。我們采用以氣相色譜-飛行時間質(zhì)譜為主的代謝組學(xué)技術(shù)對含367例AML病人的總共772份樣本的血清代謝物進(jìn)行了定量測定，發(fā)現(xiàn)367例AML中僅有17%的血清2-HG水平高于正常值，提示因IDH突變產(chǎn)生的癌代謝物（oncometabolite）并非是AML發(fā)生的靈敏、準(zhǔn)確的生物標(biāo)志物。進(jìn)一步結(jié)合AML患者的生存率分析，發(fā)現(xiàn)血清2-HG水平在病人中越高，其治療后的復(fù)發(fā)和生存情況越差，提示2-HG更可能是AML的一個有效的預(yù)后因子。

從分子機(jī)制上來解釋，IDH突變使得更多的α-KG轉(zhuǎn)變成2-HG（R-型），后者與α-KG競爭，降低了α-KG依賴性酶的活性，導(dǎo)致染色質(zhì)高度甲基化，從而干擾了正常的細(xì)胞分化，導(dǎo)致未成熟細(xì)胞增殖，引發(fā)癌癥。因此，針對細(xì)胞的IDH1/2突變進(jìn)行干預(yù)可能成為一種有效的癌癥治療方法，目前有多個國際研究機(jī)構(gòu)和藥企正在系統(tǒng)地研發(fā)IDH1/2的小分子抑制劑和基因抗體，希望能推出基于IDH分子靶點的抗癌新藥。

由于白血病具有高度的異質(zhì)性，不同亞型的患者其預(yù)后風(fēng)險存在很大差異。如果能夠在初診時較為準(zhǔn)確地預(yù)測患者的預(yù)后風(fēng)險，醫(yī)生將會根據(jù)這樣的病人分型調(diào)整治療方案，有效提高（高預(yù)后風(fēng)險）病人的生存期。既往研究從染色體、基因和蛋白層面對AML進(jìn)行系統(tǒng)分析，根據(jù)其細(xì)胞和遺傳學(xué)特征（cytogenetic characteristics）在臨床上產(chǎn)生出一批分子標(biāo)志物，已經(jīng)能夠?qū)Ω叨阮A(yù)后風(fēng)險和輕度風(fēng)險（unfavorable risk, favorable risk）的患者進(jìn)行分型。但是，這些細(xì)胞遺傳學(xué)方法對于染色體核型正常的患者（約占AML的50%）無法進(jìn)行評估和分型，也就是說醫(yī)生們對一半左右的AML患者的治療風(fēng)險（復(fù)發(fā)和生存情況）無法評價，臨床上依然迫切需要新的分子標(biāo)志物來完善AML治療風(fēng)險的預(yù)測和分型體系。  

我們繼續(xù)針對葡萄糖代謝與AML病人預(yù)后的關(guān)系進(jìn)行研究。對來自上海市瑞金醫(yī)院的229例AML患者和260例健康志愿者的代謝譜進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)將葡萄糖代謝中發(fā)生最顯著變化的乳酸、α-酮戊二酸、2-HG、丙酮酸、甘油-3-磷酸和檸檬酸6個小分子代謝物組成的組合物，能夠較好地預(yù)測AML尤其是染色體核型正常的AML患者的預(yù)后結(jié)果，可以成為獨立預(yù)測AML發(fā)生的生物標(biāo)志物。這一研究結(jié)果在來自杭州、蘇州、沈陽、南京、大連和北京國內(nèi)多家血液病醫(yī)療中心共171例AML患者和186例健康對照的臨床樣本中得到了驗證，組合物的代謝水平（分值）越高，預(yù)后越差。 進(jìn)一步研究還顯示，AML的高預(yù)后風(fēng)險患者不僅糖酵解通路和三羧酸循環(huán)通路明顯增強(qiáng)，并且相應(yīng)的關(guān)鍵基因表達(dá)水平也顯著增加。體外細(xì)胞研究實驗也揭示糖酵解的增強(qiáng)對AML細(xì)胞的惡性增殖是必需的，這樣的代謝特征還會誘發(fā)AML細(xì)胞的耐藥性。

來自臨床多中心的急性髓細(xì)胞白血病和健康對照入群的葡萄糖代謝中6個小分子代謝物（乳酸、2-KG、2-HG、丙酮酸、甘油-3-磷酸和檸檬酸）代謝水平變化的熱圖

隨著研究的深入，我們發(fā)現(xiàn)AML細(xì)胞異�；钴S的糖酵解代謝可導(dǎo)致骨髓微環(huán)境中葡萄糖水平嚴(yán)重不足。而這種情況下AML細(xì)胞如何保持足量的碳源攝取以維持細(xì)胞的惡性增殖可能是一個十分重要的癌癥代謝新機(jī)制。在這個新的科學(xué)假設(shè)的驅(qū)動下的研究表明，AML細(xì)胞在葡萄糖缺乏情況下，啟動了一個替代機(jī)制轉(zhuǎn)而利用果糖。果糖是人體血液系統(tǒng)中的第二大血糖，它的細(xì)胞轉(zhuǎn)運由SLC2A5基因編碼的GLUT5蛋白轉(zhuǎn)運子介導(dǎo)。

我們在研究中發(fā)現(xiàn)AML細(xì)胞表達(dá)的SLC2A5基因水平越高，即利用果糖的能力越強(qiáng)，則病人的預(yù)后越差。使用RNA沉默技術(shù)干擾AML細(xì)胞的SLC2A5基因表達(dá)，可顯著降低細(xì)胞對果糖的攝取以及果糖誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖。在此基礎(chǔ)上，我們使用了一種小分子藥物特異性地阻斷果糖的跨膜轉(zhuǎn)運，這種抑制果糖利用的方法在體外細(xì)胞模型中顯示可以顯著抑制細(xì)胞的惡性增殖和浸潤。而在AML動物模型中，使用該小分子藥物阻斷果糖的AML細(xì)胞跨膜轉(zhuǎn)運可顯著改善小鼠的白血病癥狀并延長小鼠的生存。值得關(guān)注的是，該小分子藥物還可與化療藥阿糖胞苷發(fā)揮協(xié)同作用，能顯著改善化療藥的治療效果。這一項研究工作于2016年11月在線發(fā)表于癌癥研究領(lǐng)域期刊 - Cancer Cell雜志。

最后總結(jié)一下我們AML研究的幾個新發(fā)現(xiàn)及其轉(zhuǎn)化意義。因為IDH1/2基因的突變引起的代謝變異，AML患者中有一部分人血清中2-HG水平顯著高于正常值，這樣的高血清2-HG水平意味著病人預(yù)后情況較差 - 更容易在治療后復(fù)發(fā)以及生存期較短。而合并糖酵解過程中的幾個關(guān)鍵代謝物作為一種新的檢測手段，可以更為精確地對大約占50%的AML病人的預(yù)后情況進(jìn)行分型，而在這以前這部分病人無法用臨床上的細(xì)胞遺傳學(xué)方法進(jìn)行風(fēng)險判別。除了葡萄糖之外，我們新發(fā)現(xiàn)果糖是AML細(xì)胞的一個重要（替代性））能源物質(zhì)，因此，負(fù)責(zé)果糖轉(zhuǎn)運的蛋白轉(zhuǎn)運子GLUT5將有望成為治療AML的一個新的靶點。而這種特征性的果糖代謝表型很可能也存在于AML以外的別的腫瘤細(xì)胞中，針對GLUT5的小分子化學(xué)藥物或者抗體藥物有望與目前的常用腫瘤化療藥物（如阿糖胞苷）聯(lián)合使用，極大地改善癌癥患者的治療效果。這些基于癌癥代謝的轉(zhuǎn)化性研究也顯示，代謝組學(xué)在臨床疾病、藥物研制等醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中將發(fā)揮越來越重要的引領(lǐng)性的作用。                

原文出處：
1. Wen-Lian Chen, Yue-Ying Wang, Ai-Hua Zhao, Li Xia, Guo-Xiang Xie, Ming-Ming Su, Lin-Jing Zhao,Jia-Jian Liu, Chun Qu, Run-Min Wei, Cynthia Rajani, Yan Ni, Zhen Cheng, Zhu Chen, Sai-Juan Chen*, Wei Jia*. Enhanced Fructose Utilization Mediated by SLC2A5 Is a Unique Metabolic Feature of Acute Myeloid Leukemia with Therapeutic Potential. Cancer Cell.  2016, 30, 1–13, October 14. Online published.
2. Wen-Lian Chen, Jing-Han Wang, Ai-Hua Zhao, Xin Xu,Yi-Huang Wang,Tian-Lu Chen,1Jun-Min Li,1Jian-Qing Mi, Yong-Mei Zhu, Yuan-Fang Liu, Yue-Ying Wang, JieJin, He Huang, De-Pei Wu,Yan Li, Xiao-Jing Yan,Jin-Song Yan, Jian-Yong Li,Shuai Wang, Xiao-Jun Huang, Bing-Shun Wang, Zhu Chen, Sai-Juan Chen*, Wei Jia*. Blood. 2014, 124(10):1645-1654.
3. Jiang-Han Wang, Wen-Lian Chena, Jun-Min Li, Song-Fang Wu, Tian-Lu Chen, Yong-Mei Zhu, Wei-Na Zhang,Yang Li, Yun-Ping Qiu, Ai-Hua Zhao, Jian-Qing Mi, JieJinb Yun-Gui Wang, Qiu-Ling Ma, He Huang, De-Pei Wu,Qin-Rong Wang, Yan Li, Xiao-Jing Yan, Jin-Song Yan, Jian-Yong Li, Shuai Wang, Xiao-Jun Huang,Bing-Shun Wang, Wei Jia*, Yang Shen*, Zhu Chen*, Sai-Juan Chen*. Prognostic significance of 2-hydroxyglutarate levels in acute myeloid leukemia in China.  Proceedings of the National Academy of Science of the United States of America. 2013, 110(42): 17017–17022.

來源:賈偉科學(xué)網(wǎng)博客 / 作者:賈偉