lnc-mg為治療骨骼肌減少癥提供新靶點

骨骼肌減少癥(Sarcopenia)是一種增齡性肌肉退行性疾病，表現(xiàn)為骨骼肌萎縮、肌力和機體運動功能下降。提高骨骼肌再生能力是對抗骨骼肌減少的主要策略。近期，來自暨南大學的王曉剛副研究員課題組在《Nature Communications》(IF= 12.124)上發(fā)表了題為Lnc-mg is a long non-coding RNA that promotes myogenesis的研究論文。該研究以骨骼肌再生為切入點，率先篩選了在骨骼肌干細胞分化過程中差異表達的長鏈非編碼RNA分子(lncRNA)，并發(fā)現(xiàn)了可促進骨骼肌干細胞分化和骨骼肌再生的lncRNA分子，命名為lnc-mg，該分子的發(fā)現(xiàn)及機制研究有望為骨骼肌減少癥的治療提供新的藥物靶點，本研究中使用的轉基因小鼠來自賽業(yè)生物。

為篩選和肌細胞生成相關的lncRNA，研究人員運用lncRNA芯片對原始MuSCs和分化后的細胞進行了檢測。在進行芯片篩選以及l(fā)nc-mg相關的mRNA功能富集實驗后，研究人員找到了與肌細胞生成相關的lncRNA，命名為lnc-mg。

為探究lnc-mg在肌細胞生成過程中的角色，研究人員對lnc-mg進行功能分析，首先進行了lnc-mg的敲降和過表達。結果顯示，敲降后，MuSCs的分化受到抑制，其分子標志MyHC表達降低，肌小管數(shù)量減少；過表達后，MuSCs分化加強，肌小管數(shù)目增加。

此外，研究人員構建了lnc-mg敲除小鼠模型和轉基因TG模型（模型來自賽業(yè)生物），分別檢測腓腸�。℅AS），比目魚�。⊿OL），伸縮�。‥DL）和脛骨前肌的形狀變化，檢測發(fā)現(xiàn)lnc-mg敲除小鼠的肌肉重量變輕，體積變小，而TG小鼠的肌肉組織變重變大；此外，兩種肌肉的僵直機能和運動能力也完全相反。這些體外和體內實驗驗證了lnc-mg是影響肌生成的重要lncRNA。

那么lnc-mg是通過什么調控機制影響肌細胞生成呢？研究人員首先對lnc-mg進行細胞定位，F(xiàn)ISH實驗結果發(fā)現(xiàn)lnc-mg在胞質和核內都有，但是在分化的成肌細胞中主要定位在細胞質中。因此，研究人員想到了ceRNA調控機制，為驗證這個假設，研究人員通過芯片檢測了過表達和敲降細胞的miRNA表達變化，發(fā)現(xiàn)miR-125b在過表達細胞中下調，在敲降細胞中上調。結合生物信息學結果分析得出：miR-125b是lnc-mg實現(xiàn)ceRNA機制的潛在靶點。此外，熒光素酶檢測也證實了lnc-mg能結合miR-125b并影響其表達。

目前已有研究顯示，miR-125b通過調控靶基因Igf2影響成肌細胞分化。因此，研究人員檢測了過表達和敲降lnc-mg細胞中Igf2的表達，western blotting和ELISA結果表明Igf2蛋白表達分別增大和減少。進一步的熒光素酶和小鼠轉基因模型實驗也都清晰地表明，lnc-mg是通過競爭性地結合miR-125b影響Igf2的表達，從而影響肌細胞生成。因此，lnc-mg是通過典型的ceRNA機制影響肌生成。lnc-mg分子的發(fā)現(xiàn)及機制研究有望為骨骼肌減少癥提供新的治療藥物靶點。