TIGIT人源化小鼠模型助力腫瘤免疫治療新進(jìn)程

TIGIT是T細(xì)胞免疫球蛋白和ITIM結(jié)構(gòu)域蛋白，它在淋巴細(xì)胞中表達(dá)，表達(dá)最高的是效應(yīng)和調(diào)節(jié)性CD4+ T細(xì)胞、濾泡輔助CD4+ T細(xì)胞、效應(yīng)CD8+ T細(xì)胞和自然殺傷（NK）細(xì)胞。CD155（PVR）是TIGIT的高親和力受體，也有實(shí)驗(yàn)表明CD112和CD113也與TIGIT結(jié)合，但親和力較弱。CD155和CD112同時(shí)也是CD226的配體，CD226是啟動(dòng)NK細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞的主要活化性受體之一。CD226與TIGIT競(jìng)爭(zhēng)，刺激T細(xì)胞活性。而腫瘤表面高表達(dá)的CD155一旦與NK或T細(xì)胞表面的TIGIT結(jié)合，它們對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用就會(huì)被抑制。臨床前研究顯示，抑制TIGIT可能促進(jìn)T細(xì)胞的增殖和功能^[1]。

TIGIT在腫瘤免疫周期的多個(gè)步驟中起抑制作用，如下圖所示：

①TIGIT可以抑制NK細(xì)胞效應(yīng)功能，從而使腫瘤細(xì)胞逃避殺傷并且阻止癌細(xì)胞抗原的釋放。

②T細(xì)胞表達(dá)TIGIT可以抑制樹突細(xì)胞共刺激能力，導(dǎo)致癌癥抗原呈遞減少，但抗炎細(xì)胞因子如IL-10增加，TIGIT還可以在其他細(xì)胞如腫瘤細(xì)胞上誘導(dǎo)CD155信號(hào)傳導(dǎo)。

③TIGIT+ Tregs或CD155刺激的骨髓細(xì)胞可以抑制CD8+ T細(xì)胞效應(yīng)功能或向CD4 + T細(xì)胞極化。

④TIGIT可以直接抑制CD8+ T細(xì)胞效應(yīng)功能，或TIGIT+ Tregs可以抑制CD8 + T細(xì)胞效應(yīng)功能并阻止癌細(xì)胞的清除^[2]。

 

據(jù)相關(guān)研究表明，在癌癥模型中，大量的細(xì)胞毒T細(xì)胞和輔助T細(xì)胞表達(dá)PD-1或CTLA-4，意味著這些T細(xì)胞處于耗竭狀態(tài)，但研究發(fā)現(xiàn)只有一小部分NK細(xì)胞表面有PD-1或CTLA-4。腫瘤內(nèi)的大部分NK細(xì)胞表達(dá)TIGIT，它們產(chǎn)細(xì)胞因子能力顯著下降，出現(xiàn)凋亡。這說明采用PD-1抗體或CTLA-4抗體治療癌癥，有可能不能恢復(fù)大多數(shù)NK細(xì)胞的戰(zhàn)斗力。后來的動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)，即使是沒有T細(xì)胞，TIGIT抗體仍舊可以逆轉(zhuǎn)NK細(xì)胞的耗竭，延緩腫瘤的生長(zhǎng)速度，縮小腫瘤的體積。由于NK細(xì)胞識(shí)別癌細(xì)胞是不依賴于腫瘤抗原的，所以恢復(fù)NK細(xì)胞的戰(zhàn)斗力很關(guān)鍵，而且有助于重新活化細(xì)胞毒T細(xì)胞^[3]。

TIGIT在NK細(xì)胞中構(gòu)成了一個(gè)以前未被重視的檢查點(diǎn)，單獨(dú)或聯(lián)合其他檢查點(diǎn)受體靶向TIGIT是一種很有前途的抗癌治療策略。

 

 

目前尚無TIGIT靶點(diǎn)相關(guān)上市藥物，其相關(guān)藥物在腫瘤治療領(lǐng)域中的研究情況如下圖所示：

百奧賽圖研發(fā)的TIGIT人源化小鼠模型，是評(píng)估人TIGIT抗體藥物體內(nèi)藥效的有效工具。

 

品系信息

基因編輯策略

蛋白表達(dá)分析

 

采用流式細(xì)胞儀對(duì)野生型(WT) C57BL/6和純合子B-hTIGIT小鼠脾細(xì)胞進(jìn)行檢測(cè)分析。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示W(wǎng)T小鼠檢測(cè)到mTIGIT+細(xì)胞，純合B-hTIGIT小鼠檢測(cè)到hTIGIT+細(xì)胞，說明TIGIT人源化小鼠模型建立成功。

 

體內(nèi)藥效驗(yàn)證數(shù)據(jù)

用B-hTIGIT小鼠進(jìn)行TIGIT Ab功效評(píng)估實(shí)驗(yàn)

將小鼠結(jié)腸癌MC38細(xì)胞皮下植入純合B-hTIGIT小鼠中。當(dāng)腫瘤體積為約150±50mm³時(shí)，將小鼠分成對(duì)照組和治療組（n = 7）。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)結(jié)果表明抗人TIGIT抗體抑制純合B-hTIGIT小鼠中的腫瘤生長(zhǎng)，說明B-hTIGIT小鼠模型是體內(nèi)hTIGIT抗體功效研究的有效工具。（A）腫瘤平均體積±SEM，（B）小鼠平均體重±SEM。

人TIGIT抗體(Tiragolumab Analog)與人PD-1抗體聯(lián)用藥效實(shí)驗(yàn)        

將小鼠結(jié)腸癌MC38細(xì)胞移植到B-hPD-1/hTIGIT純合小鼠體內(nèi)建立皮下腫瘤模型，待腫瘤體積約150±50mm3時(shí)將動(dòng)物入組至對(duì)照組和治療組(n=6)。結(jié)果顯示：抗人PD-1抗體與抗人TIGIT抗體聯(lián)用對(duì)腫瘤生長(zhǎng)有明顯的抑制作用。A. 腫瘤平均體積±SEM，B. 小鼠平均體重±SEM。

TIGIT靶點(diǎn)是目前的熱門靶點(diǎn)，百奧賽圖可以為您提供TIGIT人源化小鼠模型，助力您的科學(xué)研究。

參考文獻(xiàn)：

[1] Yu X, Harden K, Gonzalez LC, et al. The surface protein TIGIT suppresses T cell activation by promoting the generationof mature immunoregulatory dendritic cells. Nat Immunol. 2009 Jan;10(1):48-57.doi:10.1038/ni.1674

[2] Manieri NA, Chiang EY, Grogan JL. TIGIT: A Key Inhibitor of the Cancer Immunity Cycle. Trends Immunol. 2017 Jan;38(1):20-28. doi: 10.1016/j.it.2016.10.002.

[3] Qing Z , Jiacheng B , Xiaodong Z , et al. Blockade of the checkpoint receptor TIGIT prevents NK cell exhaustion and elicits potent anti-tumor immunity[J]. Nature Immunology, 2018.Jun 18. doi: org/10.1038/s41590-018-0132-0.
 

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