肥胖引起炎性疼痛的免疫學(xué)基礎(chǔ)

肥胖影響了全球19億成年人，6.5億人達(dá)到臨床肥胖診斷標(biāo)準(zhǔn)（BMI大于30），肥胖又可以分為三級(jí)，I (30–34.9), II (35–39.9),  III (>40) (WHO, 2018)。
肥胖是胰島素抵抗，II型糖尿病，心血管疾病，癌癥和癡呆的關(guān)鍵危險(xiǎn)因素。
研究顯示，肥胖竟然和慢性疼痛具有高度相關(guān)性，而且涉及骨骼肌痛，膝蓋痛，頭痛，腹痛，骨盆痛等，甚至影響日常生活。  Neuro-Immunity Controls Obesity-Induced Pain. Front. Hum.Front. Hum. Neurosci. 2020，14:181.

疼痛

急性疼痛，通常是對(duì)外界刺激的保護(hù)性反應(yīng)；持續(xù)3個(gè)月以上的慢性疼痛，往往是機(jī)體生理機(jī)能微弱，或者一些病理改變引起的。
分類(lèi)
1）傷害性疼痛：與組織損傷危害相關(guān)

2）神經(jīng)病理性疼痛：體感神經(jīng)系統(tǒng)損傷或者疾病

3）神經(jīng)功能異常性疼痛：傷害感受性神經(jīng)系統(tǒng)疾�。ㄈ缋w維肌痛）
4）炎癥性疼痛：組織損傷，炎癥激活相關(guān)等


傷害感受器檢測(cè)到經(jīng)典的疼痛信號(hào)（如化學(xué)，有害溫度等引起),非典型性信號(hào)（細(xì)胞因子，真菌，微生物，免疫球蛋白等引起）。


炎癥性疼痛的特點(diǎn)是免疫細(xì)胞因子、趨化因子和生長(zhǎng)因素等流入，由危害感受器（GPCR或酪氨酸激酶受體等）介導(dǎo)，引起細(xì)胞激酶激活，進(jìn)而引起離子通道轉(zhuǎn)運(yùn)體（TRPV1，TRPA1）和電壓門(mén)控鈉通道（NaV)激活。這個(gè)過(guò)程引起危害感受器致敏，對(duì)非有害刺激過(guò)敏，稱(chēng)之為觸發(fā)發(fā)痛（ allodynia ）。
神經(jīng)末梢“致敏”狀態(tài)，加劇 對(duì)疼痛觸發(fā)的反應(yīng)（稱(chēng)為痛覺(jué)過(guò)敏），這些影響通常僅限于炎癥部位，而全身過(guò)敏是由中樞敏化引起的。

危害感受器敏化劑包括：前列腺素E2（PGE2），神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）；危害感受器表達(dá)受體受到IL-1β，CCL3的致敏。此外還有哮喘的IL-5，AD：IL-4，TLSP，瘙癢：IL-31等。

肥胖是一種慢性炎癥

炎癥的四大表現(xiàn)：紅，腫，熱，痛都和神經(jīng)感受器有關(guān)。
傷害性刺激引起的動(dòng)作電位傳播到大腦以引發(fā)痛覺(jué)，這些信號(hào)傳遞至神經(jīng)元分支點(diǎn)，也有一些反向傳播，回到外周末端。通過(guò)釋放神經(jīng)肽，引起局部神經(jīng)源性炎癥。這些肽作用于內(nèi)皮細(xì)胞 產(chǎn)生紅腫和熱（繼發(fā)于血管擴(kuò)張）和 水腫（由于毛細(xì)血管通透性增強(qiáng)而引起的滲出）

肥胖的機(jī)械壓力

肥胖引起骨骼肌超載，引起下背部，臀部，膝關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)炎。機(jī)制：骨骼肌超載，肥胖脂肪組織(AT)-分泌脂肪因子（瘦素和脂聯(lián)素），引起促炎癥細(xì)胞因子（IL-1β，IL-6，TNF-α等）和基質(zhì)金屬蛋白酶分泌，導(dǎo)致II型膠原、關(guān)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)降解，透明質(zhì)酸碎片化，引起一系列后果：1. 軟骨損傷和修復(fù)之間的失衡；2.軟骨細(xì)胞凋亡；3. 降低滑膜液體粘度，4.增加關(guān)節(jié)摩擦等。
所以肥胖患者31%合并有關(guān)節(jié)炎，而人群是16%。

肥胖是炎癥性疾病

白色脂肪組織(WAT)由前脂肪細(xì)胞， 脂肪細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞組成，在儲(chǔ)能中的主要作用。 脂肪細(xì)胞起源于間充質(zhì)干細(xì)胞，產(chǎn)生受到多種轉(zhuǎn)錄調(diào)控，如C/EBPs和PPARγ等。增加線(xiàn)粒體和生物合成，會(huì)導(dǎo)致ROS產(chǎn)生增加，其通過(guò)mTORC1依賴(lài)的方式促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化。

瘦脂肪的免疫細(xì)胞主要M2巨噬細(xì)胞、ILC2s、嗜酸性粒細(xì)胞，Treg，Th2組成， 肥胖脂肪的免疫細(xì)胞由中性粒細(xì)胞，ILC1，M1巨噬細(xì)胞，細(xì)胞毒性T細(xì)胞等組成。

脂肪細(xì)胞釋放MCP-1，吸引單核細(xì)胞，并誘導(dǎo)他們向M1極化。
肥胖，脂肪細(xì)胞的張力有限，容易破裂，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞趨化，引發(fā)炎癥。
肥胖可以增加循環(huán)中的造血干細(xì)胞，并由此增加巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的產(chǎn)生。

交感神經(jīng)通過(guò)神經(jīng)肽Y（NPY）抑制脂肪分解，促進(jìn)血管生成，增強(qiáng)脂肪細(xì)胞分化。脂肪細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子會(huì)增加交感神經(jīng)活動(dòng)，而過(guò)高的炎癥因子，則有相反的作用。


總結(jié)

1. 瘦個(gè)體，脂肪組織細(xì)胞稀疏，含有少量脂肪細(xì)胞和抗炎免疫細(xì)胞（M2巨噬細(xì)胞和ILC2）。
2. 脂肪增加，導(dǎo)致脂肪細(xì)胞破裂和脂肪因子分泌，趨化因子MCP-1分泌增加，趨化CCR2表達(dá)的促炎癥細(xì)胞進(jìn)入脂肪組織，隨之促炎癥因子分泌增加。
3. 通過(guò)作用于感覺(jué)神經(jīng)上的同源受體，這些細(xì)胞因子通過(guò)增加NaV和TRP通道的表達(dá)和磷酸化，來(lái)致敏傷害感受器神經(jīng)元。
4. 致敏后，感覺(jué)神經(jīng)元分泌神經(jīng)肽，進(jìn)一步極化脂肪墊的免疫細(xì)胞。
5. 炎癥的刺激信號(hào)，最后傳遞給大腦產(chǎn)生疼痛的的感覺(jué)。

喵評(píng)：控制體重，健康生活。
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