Necroptosis與腫瘤免疫治療

Necroptosis是一種調節(jié)性細胞死亡（regulated cell death，RCD)，具有壞死的基因分子特征，形態(tài)上類似于意外壞死（如細胞器膨脹、質膜破裂、細胞裂解和細胞內成分的泄漏），但是分子途徑區(qū)別于意外壞死。Necroptosis與Apoptosis共用相同的細胞外受體復合物，但是下游分子途徑不同。


Necroptosis與Apoptosis

外在細胞凋亡途徑和和Necroptosis的多個成分是共同的，比如啟動受體復合物，因為大多數(shù)正常細胞的“默認設置”是參與外在細胞凋亡，因為它不太可能發(fā)生炎癥。

然而，當由于遺傳、分子或藥物干擾而未能引發(fā)外在細胞凋亡時，那么最初旨在觸發(fā)細胞凋亡的促死信號，現(xiàn)在就會引發(fā)Necroptosis。

Necroptosis也是有細胞膜的死亡受體（TNFR1, DR4/5, FAS receptor）觸發(fā)，也可由模式識別受體（pattern-recognition receptors，PRRs)啟動。下游則由三個促Necroptosis分子調控：MLKL（ mixed lineage kinase domain-like pseudo kinase），RIPK1（receptor interacting serine/threonine kinase 1）, RIPK3 。這些分子可以作為潛在的生物標志物。

現(xiàn)在研究最多的誘導分子是TNF，其結合TNFR，啟動復合物１的形成。復合物１包含RIPK1,TRADD,cIAP1/2,CYLD,TRAF2及其他蛋白，是細胞命運的重要檢查點，根據(jù)環(huán)境（應激水平、刺激強度、信號振幅、細胞類型、疾病環(huán)境、藥理學和生理情況），形成不同的復合物2（復合物2a,b,c），進而決定細胞不同命運：凋亡或壞死凋亡。

 

 

Necroptosis與炎癥

 

Necroptosis通過壞死體促進細胞腫脹和質膜坍塌，最終導致細胞內細胞器和生物分子溢出到細胞外環(huán)境。這些釋放的細胞內生物分子，并不局限于壞死前產生或存在的危險信號，如損傷相關分子模式／DAMP（隱藏在正常細胞內，并執(zhí)行非免疫功能；但在細胞死亡后釋放以執(zhí)行免疫功能，如趨化吞噬和免疫細胞激活）。

Necroptosis即使在壞死活動期間，也能在相當長的時間內維持轉錄和翻譯活動。這使得垂死細胞能夠產生各種Necroptosis特異性炎癥因子和細胞因子（如IL6），內質網(wǎng)(ER)失去質膜完整性后，細胞因子產生仍然可以保持相當長時間。

Necroptosis與腫瘤免疫

腫瘤的免疫特征，如淋巴細胞耗竭、免疫沉默、炎癥、TGF－β、抑制性免疫細胞等，伴隨著急劇的分子（如抗原性和免疫原性)、細胞(髓系Vs淋巴系,豐富Vs耗盡) 和組織水平(如免疫細胞富集或免疫細胞排斥環(huán)境）紊亂。

 

Necroptosis炎癥的抗腫瘤和促腫瘤效應機制

 

癌細胞的Necroptosis有望通過在腫瘤微環(huán)境中釋放DAMP、細胞因子和/或趨化因子, 形成炎性的免疫微環(huán)境，產生促進腫瘤或者抗腫瘤效應。

 

necroptotic的腫瘤細胞吸引巨噬細胞和DC細胞，而這些細胞被DAMPs和細胞因子激活。激活的DC細胞遷移到淋巴結，并激活naive的CD4和CD8 T細胞。Naive T細胞激活分化為效應T細胞離開淋巴結，重新進入血液循環(huán)，并浸潤到腫瘤組織，產生抗腫瘤效應。RIPK3可以誘導細胞因子分泌，激活NKT細胞，產生殺傷腫瘤活性。

 

necroptotic的腫瘤細胞也會吸引髓系抑制細胞（MDSCs）和腫瘤相關巨噬細胞（TAMs），產生腫瘤相關的免疫抑制。

 

necroptotic的腫瘤細胞也可以促進血管的生成、癌癥的增殖和轉移，并結合反應氧(ROS)和反應氮中間體(RNI)的釋放，從而促進基因組的不穩(wěn)定，促進腫瘤發(fā)展。

 

喵評：壞死，不同凋亡模式，壞死凋亡等精準細胞分子機制的理解，對于合理利用開發(fā)新型抗腫瘤治療策略，避免促腫瘤威脅�，F(xiàn)在的一些治療策略，具有誘導壞死凋亡的作用。

 

 

主要參考文獻

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