抗體依賴增強(qiáng)作用ADE免疫學(xué)基礎(chǔ)和抗體疫苗開(kāi)發(fā)的提示

去年8月份的一篇老文章，最近ADE又吵的火熱了，再發(fā)給大家看看。

 

抗體依賴的增強(qiáng)作用（Antibody- dependent enhancement，ADE) 是病毒感染后（疫苗接種類似），產(chǎn)生的抗體為非中和或弱中和作用，此類抗體促進(jìn)病毒進(jìn)入和感染宿主細(xì)胞，導(dǎo)致傳染性和毒力增強(qiáng)。

1973年Halstead等科學(xué)家在登革熱感染中描述了ADE，認(rèn)為主要機(jī)理是結(jié)合病毒的抗體，其IgG Fc段和細(xì)胞表面FcγRs交聯(lián)，形成多聚體，并通過(guò)胞吞內(nèi)化，病毒借機(jī)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，復(fù)制，增殖，產(chǎn)生感染。

FcγR及其功能

 

FcγR分類及免疫細(xì)胞表達(dá)

 

 

其中FcγRIIb、胞內(nèi)段為ITIM（immunoreceptor tyrosine inhibitory motif，免疫受體酪氨酸抑制基序），F(xiàn)cγRIIIb不含胞內(nèi)段。其余FcγR均為ITAM（immunoreceptor tyrosine activating motif，免疫受體酪氨酸激活基序）。

 

B細(xì)胞只表達(dá)FcγRIIb（參與生發(fā)中心高親和力抗體產(chǎn)生)，T細(xì)胞不表達(dá) FcγR。

 

FcγR信號(hào)通路

 

①FcγR被IgG免疫復(fù)合物交聯(lián)

②ITAM磷酸化，激酶SYKSRCPKC激活

③鈣離子內(nèi)流

④Actin重排，吞噬IgG免疫復(fù)合物

⑤轉(zhuǎn)錄激活

⑥細(xì)胞因子和趨化因子釋放

 

功能

 

脫顆粒

 

顆粒細(xì)胞（中性粒，堿性粒細(xì)胞，酸性粒細(xì)胞）在活化后，產(chǎn)生活性氧（reactive oxygen species，ROS）活性氮（reactive nitrogen species，RNS），產(chǎn)生細(xì)胞毒性，抗微生物感染。另外，鈣離子內(nèi)流，也會(huì)出發(fā)脫顆粒（ 絲氨酸蛋白酶，白三烯，抗菌活性蛋白質(zhì)，如溶菌酶和乳鐵蛋白，以及抗菌肽，如α防御素等）。

NK細(xì)胞也類似，激活后，釋放穿孔素和顆粒酶等，產(chǎn)生抗病毒活性。

 

 

吞噬及抗原遞呈

 

FcγR被交聯(lián)激活后，DC細(xì)胞，單核細(xì)胞，巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)IgG調(diào)理素作用，吞噬病毒和感染的細(xì)胞（病毒在其中復(fù)制），稱之為抗體依賴的細(xì)胞胞吞作用（

antibody- dependent cellular phagocytosis. ADCP）。

 

 

ADE

 

一些研究顯示：體內(nèi)非中和抗體，可能會(huì)導(dǎo)致ADE。

 

登革熱ADE

 

ADE最早的報(bào)道來(lái)自于登革熱。在預(yù)先感染登革熱后，產(chǎn)生的非中和抗體，在再次感染登革熱時(shí)，不但不能起到保護(hù)作用，而且會(huì)引起ADE，促進(jìn)病毒感染（文獻(xiàn)4）。

 

ADE其實(shí)也是借助了抗體介導(dǎo)的胞吞作用（ADCP），其中FcγRIIa和FcγRIIIa其促進(jìn)作用，F(xiàn)cγRIIb起抑制作用。

 

通過(guò)胞吞進(jìn)入細(xì)胞的病毒，在吞噬體低pH環(huán)境下，包膜蛋白結(jié)構(gòu)變化，促進(jìn)病毒融合和感染。通過(guò)這種方式，病毒可以進(jìn)入沒(méi)有病毒受體的細(xì)胞，如髓系細(xì)胞，上皮，內(nèi)皮細(xì)胞等。

 

ADE此后在HIV，埃博拉，流感等都有報(bào)道。

 

冠狀病毒ADE

 

在SARS-CoV，MERS-CoV都有ADE的報(bào)道，主要通過(guò)FcγRIIb介導(dǎo)�？筍pike蛋白抗體，滅活疫苗，以及感染病人血清，在體外模型，及小鼠，非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物都有ADE的報(bào)道，但是據(jù)此不能預(yù)測(cè)病人體內(nèi)的情況。

 

SARS-CoV-2

 

在SARS-CoV-2（COVID-19致病病毒）滅活疫苗和中和抗體，臨床前研究數(shù)據(jù)（來(lái)自于小鼠，大鼠，非人靈長(zhǎng)類等），顯示保護(hù)作用，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)ADE（文獻(xiàn)12，13，14）。

 

但是人FcγR和模型動(dòng)物還是有很大區(qū)別的，因而臨床前數(shù)據(jù)不能完全預(yù)測(cè)人體情況。雖然人源化FcγR小鼠已經(jīng)開(kāi)始使用，但是其結(jié)果也不能完全模擬人體。

 

COVID-19病人血清治療，臨床研究未顯示增進(jìn)疾病，提示無(wú)ADE。這是SARS-CoV-2和SARS-CoV的區(qū)別（文獻(xiàn)16）。

 

未來(lái)抗體及疫苗研發(fā)提示

• 抗體工藝：抗體亞型選擇及Fc糖基化改造，選擇性結(jié)合不同的FcγR亞型
• 臨床前模型：構(gòu)建新人源化FcγR亞型模式動(dòng)物及細(xì)胞系
• 伴隨診斷：病人FcγR基因型檢測(cè)

 

主要參考文獻(xiàn)

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4. Katzelnick, L. C. et al. Antibody- dependent enhancement of severe dengue disease in humans. Science 358, 929–932 (2017).

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13. Rogers, T. F. et al. Isolation of potent SARS- CoV-2 neutralizing antibodies and protection from disease in a small animal model. Science https://doi.org/ 10.1126/science.abc7520 (2020).

14. Cleary, S. J. et al. Animal models of mechanisms of SARS- CoV-2 infection and COVID-19 pathology. Br. J. Pharmacol. https://doi.org/10.1111/bph.15143 (2020).

15. Smith, P., DiLillo, D. J., Bournazos, S., Li, F. & Ravetch, J. V. Mouse model recapitulating human Fcγ receptor structural and functional diversity. Proc. Natl Acad. Sci. USA 109, 6181–6186 (2012).

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