TGF-β對8類免疫細(xì)胞的抑制詳解

TGF-β通過多種途徑促進腫瘤的進展，如大家熟知的誘導(dǎo)內(nèi)皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-to-mesenchymal transition (EMT）。
今天內(nèi)容主要集中描述其對各類免疫細(xì)胞的抑制作用。
 

Trends in Cancer, January 2017, Vol. 3, No. 1


T細(xì)胞

--CD8+T細(xì)胞

CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞消除的步驟，包括T細(xì)胞的活化、擴增、分化和浸潤，并受多種細(xì)胞的調(diào)節(jié)，包括髓系細(xì)胞、Treg細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞。

TGFβ直接抑制CD8+T細(xì)胞，或通過輔助細(xì)胞抑制CD8+T細(xì)胞功能。

• 在TME和腫瘤引流淋巴結(jié)中，TGFβ抑制T細(xì)胞抗腫瘤效應(yīng)各個環(huán)節(jié)，包括T細(xì)胞活化、增殖、分化和遷移

• TGFβ抑制APCs中抗原加工和呈遞分子的表達，如HLA和MHC，阻斷CD8+T細(xì)胞激活和成熟

• T細(xì)胞中的TGFβ激活SHP1的表達，而SHP1抑制了TCR信號傳導(dǎo)所需的蛋白酪氨酸激酶活性

• TGFβ抑制IL-2及其受體的表達，抑制CD8+T細(xì)胞增殖。

• 抑制IFNγ、顆粒酶、穿孔素的表達

   

--CD4+TH細(xì)胞

CD4+T細(xì)胞被APCs表面的MHCII-多肽復(fù)合物激活，釋放TH1和TH2細(xì)胞功能相關(guān)的細(xì)胞因子，支持細(xì)胞毒性T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和粒細(xì)胞殺死腫瘤細(xì)胞。CD4+T細(xì)胞也可以通過細(xì)胞毒性作用直接殺傷腫瘤細(xì)胞。

CD4+CART細(xì)胞比CD8+CART細(xì)胞是更有效的細(xì)胞溶解效應(yīng)因子，通過CD28依賴的顆粒酶和穿孔素介導(dǎo)的細(xì)胞毒性。TCR激活后，它們也不太容易出現(xiàn)衰竭。

TGF-β作用
 

• TGFβ抑制CD4+TH細(xì)胞的增殖

• 抑制TNF和IFNγ表達

• TGFβ使CD4+TH1細(xì)胞向TH2和TH17細(xì)胞的分化（在IL-4和IL-6和IL-1β各自存在的條件下）。

   

TGFβ抑制改善了CD4+CAR-T細(xì)胞的活性。

--調(diào)節(jié)性T細(xì)胞

• 在IL-2存在的情況下，TGFβ促進了CD4+Treg細(xì)胞的功能分化和存活。

• 在培養(yǎng)的初始CD4+T細(xì)胞中，TGFβ-Smad3信號激活Foxp3，引導(dǎo)分化為活化的CD4+Foxp3+CD25+Treg細(xì)胞。

NK細(xì)胞

在先天免疫細(xì)胞中，NK細(xì)胞在抗癌免疫的早期和晚期表現(xiàn)出腫瘤抑制功能。

通過MICA或MICB蛋白在靶癌細(xì)胞上連接激活受體，如NKG2D，可誘導(dǎo)NK細(xì)胞的激活、細(xì)胞因子產(chǎn)生、脫顆粒和細(xì)胞毒性潛能。TGFβ1直接或間接地抑制NKG2D的表達。

 

髓系細(xì)胞（MDSCs、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞）

 

雖然巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞分化以消除感染源和受損細(xì)胞，但在癌癥進展過程中，它們采用腫瘤促進表型(分別為M2型和N2型)，以響應(yīng)癌細(xì)胞和/或TME細(xì)胞釋放的因子，如TGFβ。在腫瘤中，MDSCs的表型與單核細(xì)胞和未成熟中性粒細(xì)胞的表型重疊。MDSCs在其遷移行為和表型上具有高度的可塑性，抑制NK細(xì)胞活性，并輔助TGFβ的轉(zhuǎn)移作用。

 

• TGFβ-Smad信號通路抑制IFNγ的表達，IFNγ是一種支持髓系細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞增殖和分化的細(xì)胞因子。

• TGFβ抑制抗原呈遞，扭曲細(xì)胞因子產(chǎn)生，促進樹突狀細(xì)胞和其他髓系細(xì)胞中的免疫抑制活性。

• TGFβ還抑制活性氧（reactive oxygen species，ROS）和一氧化氮的產(chǎn)生，這是巨噬細(xì)胞發(fā)揮破壞特性所必需的。

樹突狀細(xì)胞

樹突狀細(xì)胞專門從事抗原加工和呈遞，在功能上連接先天免疫和適應(yīng)性免疫。在腫瘤中可以檢測到多種類型的樹突狀細(xì)胞，如漿細(xì)胞樣（pDC）、典型1型（cDC1)、典型2型（cDC2）和單核細(xì)胞來源的樹突狀細(xì)胞（MoDC）�？梢詤⒖奸喿x：腫瘤浸潤DC的表型和功能差異。

樹突狀細(xì)胞內(nèi)化可溶性和顆粒狀抗原，包括腫瘤細(xì)胞片段，將其抗原物質(zhì)通過淋巴管運輸?shù)揭�流淋巴結(jié)，在前往淋巴結(jié)的過程中，樹突狀細(xì)胞將腫瘤抗原加工成肽配體，并呈遞給CD4+和CD8+T細(xì)胞.

• TGFβ抑制樹突狀細(xì)胞的抗原呈遞，從而損害T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤反應(yīng)，并可能抑制DC細(xì)胞的遷移。

• 腸道樹突狀細(xì)胞可以通過激活TGFβ來誘導(dǎo)Treg細(xì)胞分化。

B細(xì)胞和肥大細(xì)胞


在這兩類細(xì)胞TGF-β的作用研究較少，其中Nature曾發(fā)表文章，TGF-β可以誘導(dǎo)B細(xì)胞產(chǎn)生IgA, 促進腫瘤進展。


簡評：TGF-β確實很重要。TGF-β抑制劑在比較單純條件（細(xì)胞實驗和臨床前模型）獲得了很好的結(jié)果，但是在臨床上結(jié)果不盡如人意或者有劑量限制毒性。可能與其雙重作用（畢竟還有抗腫瘤活性），以及過于復(fù)雜（甚至我們一無所知）的相互調(diào)控相關(guān)。

參考文獻

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3. Shalapour, S. et al. Inflammation-induced IgA+ cells dismantle anti-liver cancer immunity. Nature 551, 340–345 (2017).

4. Lind, H. et al. Dual targeting of TGF-β and PD-L1 via a bifunctional anti-PD-L1/TGF-βRII agent: status of preclinical and clinical advances. J. Immunother. Cancer 8, e000433 (2020).

5. Rik Derynck et al，TGFβ biology in cancer progression and immunotherapy，Nat Rev Clin Oncol . 2021 Jan;18(1):9-34