自噬的基本介紹和分類(lèi)及調(diào)節(jié)自噬的方法

自噬?

生物體需要通過(guò)不斷合成和降解物質(zhì)來(lái)維持自身的內(nèi)穩(wěn)態(tài)（Homeostasis）。細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)的降解主要通過(guò)兩種途徑進(jìn)行：泛素化蛋白酶體途徑（Ubiquitin-proteasome system, UPS）和自噬溶酶體途徑（Autophagy-lysosome pathway, ALP），后者即是我們耳熟能詳?shù)淖允桑ˋutophagy）。自噬是細(xì)胞利用溶酶體將自身物質(zhì)降解使之得以循環(huán)利用的現(xiàn)象。

自噬的分類(lèi)

根據(jù)捕獲待降解物質(zhì)（Cargo）的不同方式，自噬可以分為三大類(lèi)：大自噬（Macroautophagy）、小自噬（Microautophagy）和分子伴侶介導(dǎo)的自噬（Chaperone-mediated autophagy, CMA），見(jiàn)示意圖^[1]。

圖1. 自噬分類(lèi)示意圖

2.1 小自噬（Microautophagy）

小自噬通過(guò)溶酶體膜的內(nèi)陷或突起直接將待降解的底物包裹進(jìn)溶酶體內(nèi)進(jìn)行降解。小自噬分為非選擇性（Non-selective）小自噬和選擇性（Selective）小自噬；前者在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)，主要通過(guò)溶酶體膜內(nèi)陷吞噬可溶性物質(zhì)；后者主要在酵母中被發(fā)現(xiàn)，通過(guò)溶酶體膜向外突起捕獲待降解的各種細(xì)胞器。

2.2 分子伴侶介導(dǎo)的自噬（Chaperone-mediated autophagy, CMA）

CMA 捕獲待降解蛋白的過(guò)程需要一種特殊的蛋白-分子伴侶（Chaperone）的參與。分子伴侶通過(guò)特殊的結(jié)構(gòu)域識(shí)別目標(biāo)蛋白并將其轉(zhuǎn)運(yùn)到溶酶體內(nèi)進(jìn)行降解。

2.3 大自噬（Macroautophagy）

與前面兩種自噬方式不同，大自噬的發(fā)生需要從頭合成一個(gè)特殊的膜結(jié)構(gòu)-自噬體（Autophagosome）。包裹了待降解底物的自噬體形成之后，與溶酶體融合形成自噬溶酶體（Autolysosome），進(jìn)行底物的降解。大自噬包括非特異性（Non-specific）大自噬和特異性（Specific）大自噬；前者是由于細(xì)胞壓力狀態(tài)（饑餓）誘導(dǎo)產(chǎn)生的，對(duì)于壓力狀態(tài)下細(xì)胞存活的維持具有重要意義；后者是指在本底水平發(fā)生的，負(fù)責(zé)一些大分子及細(xì)胞器等復(fù)雜結(jié)構(gòu)的降解，以維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)。

在三大類(lèi)自噬形式中，大自噬是最主要，也是研究得最多的形式。事實(shí)上，沒(méi)有特殊說(shuō)明的情況下，我們所提到的自噬均是指大自噬。

自噬的底物

自噬是生物體內(nèi)物質(zhì)降解的主要途徑之一。很多生物大分子、細(xì)胞器及其他復(fù)雜結(jié)構(gòu)均可通過(guò)自噬發(fā)生降解^[2-3]。通過(guò)自噬產(chǎn)生的降解產(chǎn)物可用于新一輪的物質(zhì)合成原料。

3.1 生物大分子

最為我們所熟知的自噬功能，即是營(yíng)養(yǎng)或能量缺乏誘導(dǎo)的自噬在降解蛋白質(zhì)中的重要作用。自噬不但可以通過(guò)小自噬、大自噬和 CMA 降解可溶性的單體蛋白，也可以通過(guò)選擇性大自噬降解在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中聚集成團(tuán)的蛋白聚集體（Aggrephagy）。此外，脂質(zhì)（lipophagy）、糖類(lèi)等生物大分子的降解也通過(guò)自噬發(fā)生。

3.2 細(xì)胞器

很多功能異�；蛴捎谄渌�原因需要被及時(shí)清除的細(xì)胞器也通過(guò)自噬降解。線粒體自噬（Mitophagy）可以通過(guò)大自噬（Macromitophagy）和小自噬（Micromitophagy）兩種形式降解;過(guò)氧化物酶體自噬（Pexophagy）也包括大自噬（Macropexophagy）和小自噬（Micropexophagy）; 細(xì)胞核自噬（piecemeal microautophagy of nucleus, PMN）通過(guò)小自噬形式發(fā)生。此外，自噬還可以介導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（Reticulophagy）、核糖體（Ribophagy）等的降解。

3.3 其它復(fù)雜結(jié)構(gòu)

除了降解生物大分子和細(xì)胞器之外，自噬還可以降解侵入到細(xì)胞內(nèi)的病原體(Xenophagy），礦物質(zhì)（如鐵絡(luò)合物，F(xiàn)erritinophagy），胰島細(xì)胞分泌的顆粒（Crinophagy）等。

圖2. 自噬分類(lèi)示意圖

      自噬對(duì)于壓力狀態(tài)下細(xì)胞存活、細(xì)胞器的大小、細(xì)胞內(nèi)膜系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)等生物學(xué)過(guò)程均有重要意義。自噬的異常與很多人類(lèi)疾病相關(guān)，如神經(jīng)退行性疾病、心血管疾病、代謝類(lèi)疾病、癌癥等。目前，大量藥物通過(guò)靶向調(diào)節(jié)自噬相關(guān)信號(hào)通路在臨床發(fā)揮重要作用。例如治療糖尿病的一線藥物 Metformin 通過(guò)激活 AMPK 信號(hào)通路調(diào)節(jié)自噬，達(dá)到降血糖的療效；雷帕霉素通過(guò)抑制 mTOR 調(diào)節(jié)自噬，在臨床發(fā)揮包括免疫抑制劑在內(nèi)的多種功效。這提示我們，更多調(diào)節(jié)自噬的小分子化合物有望在上述疾病的基礎(chǔ)研究領(lǐng)域及臨床應(yīng)用方面做出貢獻(xiàn)。

參考文獻(xiàn)

[1] Antioxid Redox Signal.2014 Jan 20;20(3):460-73.PMID: 23725295.

[2] Cell Mol Life Sci. 2012Apr;69(7):1125-36. PMID: 22080117.

[3] Nat Rev Mol Cell Biol.2015 Aug;16(8):461-72. PMID: 26177004. 

相關(guān)產(chǎn)品：

Rapamycin：是一種有效且特異性的 mTOR 抑制劑，作用于 HEK293 細(xì)胞，抑制 mTOR，IC₅₀ 為0.1 nM。Rapamycin 與 FKBP12 結(jié)合且抑制mTORC1。Rapamycin還是一種自噬 (autophagy)激活劑。

Autophagy Compound Library：A uniquecollection of 507 small molecule compounds with biological activity used forautophagy research and associated assays.