乙肝病毒相關原發(fā)性肝癌術后患者對核苷(酸)類似物預存耐藥變異的研究

近年來，研究發(fā)現(xiàn)HCC術后復發(fā)（患者預后不佳）和HBV再活動有明確關系。HBV引起的原發(fā)性肝癌HCC惡性程度較高，根治性肝切除術是目前公認的最主要的治療措施。

但HBV相關性HCC術后患者長期預后仍然不佳，接受肝切除術后的患者，術后3年復發(fā)率高達50％，5年復發(fā)率高達65％，由于NAs選藥不當及患者個體差異，應答不佳和耐藥是目前抗病毒治療存在的主要難題。

HCC患者治療前后合理使用抗病毒藥物監(jiān)測耐藥情況成為顯著改善預后，提高生存率，減少無效治療的關鍵。

本文主要講述了將204例HBV相關的HCC術后患者分為預存耐藥組、NAs不耐藥組和未使用NAs組，研究了HBV相關性HCC術后患者在使用NAs前是否存在預存耐藥、預存耐藥對其預后是否產生影響。

研究結果主要從以下3個方面來給大家做一個簡單解讀。

本篇文章中204例HBV相關性HCC術后患者，39例存在預存耐藥，預存耐藥率高達19.12％。耐藥位點主要集中在L180M、A181T/V、M204V/I、N236T等。在實驗結束時，耐藥位點的分布出現(xiàn)了明顯變化，耐藥情況更嚴峻，更多的患者出現(xiàn)一種藥物以上耐藥，5名患者出現(xiàn)了及LAM+LdT+ETV+FTC耐藥相關位點。

ETV作為強效抑制病毒、高耐藥屏障的藥物，因LAM與ETV存在交叉耐藥位點，在HCC患者術后的抗病毒治療中，仍然存在NAs耐藥。

39例預存耐藥患者中，21例預存耐藥組患者因用藥不當，在試驗結束時出現(xiàn)并發(fā)癥或在試驗結束前死亡。8例患者治療時選藥不當，實驗結束時合并腫瘤復發(fā)，肝衰竭，消化道出血等并發(fā)癥，另外4名患者同樣未合理用藥，雖未嚴重并發(fā)癥，但病程控制差，84.62%的(33/39)藥物選用不當患者出現(xiàn)的死亡和并發(fā)癥令人惋惜。

僅有6例患者在治療前進行耐藥檢測避開耐藥藥物，病程控制良好無并發(fā)癥。

臨床結果表明，原發(fā)性肝癌患者治療前后的耐藥檢測對預后意義重大，不可或缺。

預存耐藥組與NAs不耐藥組、未使用NAs組相比，臨床表現(xiàn)，生化指標及生存率均較差。預存耐藥組患者的AST中位數(shù)、Child—Pugh分數(shù)中位數(shù)較NAs不耐藥組、未使用NAs組明顯升高。

在病毒控制方面，預存耐藥組患者HBV DNA的分布范圍及HBsAg滴度中位數(shù)高于其他兩組；預存耐藥組患者的總生存月份中位數(shù)、無瘤生存率和總生存率較NAs不耐藥組、未使用NAs組均顯著縮短。

因此，在術前腫瘤情況無明顯差異的情況下，出現(xiàn)NAs預存耐藥的患者因抗病毒藥物選用不恰當，導致其肝功能、病毒控制較NAs不耐藥、未使用NAs的患者差，尤其是無瘤生存期及總生存期較其他兩組患者明顯縮短，影響了患者的預后。

結論：對于HBV相關性HCC術后的患者來說，臨床醫(yī)生治療前后未進行耐藥監(jiān)測，不恰當?shù)倪x用NAs，可導致患者抗病毒治療效果不佳。這不但增加了疾病進展、發(fā)生暴發(fā)性肝炎、肝衰竭的風險，而且加大了后續(xù)治療的難度，更是直接影響了患者的腫瘤復發(fā)率以及生存期。

故對于HBV相關性HCC術后的患者來說，在NAs治療之前檢測耐藥位點，長期抗病毒治療時避免選用該類藥物，避免多重耐藥的產生、減少無效治療，極大可能有助于提高患者的生存率。

本文作者在對這204例的HBV相關性HCC患者術后情況分析之后，認為HBV相關性HCC術后患者NAs治療前的預存耐藥檢測必不可少。

Ps：以上內容僅代表本篇解讀文章的觀點。

參考文獻：

《乙型肝炎病毒相關性原發(fā)性肝癌術后患者對核苷(酸)類似物預存耐藥變異的研究》，孫靜怡，賈蓓，黃文祥(重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院感染科，重慶市傳染病寄生蟲病學重點實驗室，重慶400016)

文章通訊作者

賈蓓

重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 感染科

主任醫(yī)師、教授、碩士生導師

1995年獲重慶醫(yī)科大學學士學位，1998年獲重慶醫(yī)科大學碩士學位，2008年獲重慶醫(yī)科大學博士學位，2009年10月至2010年5月作為訪問學者到美國費城Wista Institute免疫學實驗室學習腺病毒載體和疫苗開發(fā)技術。

國家公派赴澳大利亞悉尼大學及美國Wistar研究所深造。擅長各種肝病和感染性疾病的治療，特別是對抗菌藥物的臨床應用，發(fā)熱，腹瀉，各類肝炎，脂肪肝，肝硬化等的診治有較豐富經驗。

現(xiàn)主持多項國家級、省市級重點科研課題研究，是國家自然科學基金評審專家，在國內外核心期刊及SCI期刊發(fā)表論文20余篇，參編論著數(shù)部。曾獲“重慶市青年崗位能手”及“重慶市衛(wèi)生局科技進步二等獎”。

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• CFDA注冊證：國食藥監(jiān)械（準）字2014第3401444號