經(jīng)典模型案例之腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)增與異質(zhì)性解析

腫瘤異質(zhì)性顯然增加了人類戰(zhàn)勝這種惡性疾病的難度�？茖W(xué)家們一直不遺余力的建立不同的模型，闡述腫瘤內(nèi)的異質(zhì)性是如何由單個(gè)癌癥起始細(xì)胞( cancer-initiating cell，CIC）擴(kuò)增而來的。

3個(gè)腫瘤異質(zhì)擴(kuò)增模型

1. 克隆進(jìn)化隨機(jī)模型（stochastic model）

在隨機(jī)模型中，所有的腫瘤細(xì)胞都是等效的，即它們都可以自我更新并產(chǎn)生不同的子代，它們的行為是由內(nèi)在變量和外在變量隨機(jī)決定的。

一些進(jìn)化觀點(diǎn)


非線性的、分支進(jìn)化模式，即癌細(xì)胞共享腫瘤進(jìn)化歷史早期發(fā)生的基因改變，隨后在亞克隆群體中逐漸積累新的驅(qū)動(dòng)突變。

間斷的進(jìn)化形式，即大量的基因組畸變?cè)诙虝r(shí)間內(nèi)發(fā)生，在癌癥進(jìn)展的早期階段產(chǎn)生較高的腫瘤內(nèi)異質(zhì)性。

表觀遺傳差異為腫瘤內(nèi)的異質(zhì)性增加了另一層復(fù)雜性，它們可以誘導(dǎo)腫瘤內(nèi)基因表達(dá)的顯著改變。

2. 癌癥干細(xì)胞分層模型（hierarchical model)

癌癥干細(xì)胞模型中，認(rèn)為癌癥細(xì)胞中只有一小部分腫瘤細(xì)胞，表達(dá)干細(xì)胞的標(biāo)志物，被稱為癌癥干細(xì)胞（Cancer stem cells, CSCs），具有自我更新潛能，能夠產(chǎn)生表型多樣的細(xì)胞，從而以明確的分層模式維持腫瘤生長(zhǎng)。分層的意思是，只有CSCs可以擴(kuò)增產(chǎn)生子代細(xì)胞，其他癌癥細(xì)胞不可以。

隨機(jī)模型和癌癥干細(xì)胞模型并不一定相互“排他”，因?yàn)椋?i)癌細(xì)胞可以在致瘤性標(biāo)記物高表達(dá)和低表達(dá)的狀態(tài)之間相互轉(zhuǎn)換。(ii)CSCs并不一定來源于組織干細(xì)胞，而且致瘤性也不只存在于表達(dá)干細(xì)胞標(biāo)記物的癌細(xì)胞中。癌癥干細(xì)胞和非癌癥干細(xì)胞之間可以相互轉(zhuǎn)化。

3. 可塑性動(dòng)態(tài)模型（Dynamic Model）


腫瘤內(nèi)異質(zhì)性的另一個(gè)關(guān)鍵因素是細(xì)胞可塑性，即特定細(xì)胞改變其身份和獲得其他細(xì)胞類型特征的能力。
顯然上述三個(gè)模型都各有特點(diǎn)，但是都有局限性。綜合三者的特點(diǎn)，提出“腫瘤擴(kuò)增細(xì)胞”(Tumor propagating cells，TPCs)的概念。

腫瘤擴(kuò)增細(xì)胞
(Tumor propagating cells，TPCs)

“腫瘤擴(kuò)增細(xì)胞”(Tumor propagating cells，TPCs)是指負(fù)責(zé)腫瘤進(jìn)展，并能夠在連續(xù)移植試驗(yàn)中傳播癌癥的癌細(xì)胞，在組織學(xué)上是異質(zhì)性的，并再現(xiàn)了原發(fā)腫瘤的關(guān)鍵組織病理學(xué)特征，如浸潤(rùn)/遷移和多譜系分化。TPC表型是一種動(dòng)態(tài)表型，非TPC腫瘤細(xì)胞可以通過狀態(tài)轉(zhuǎn)變獲得。

使用細(xì)胞表面標(biāo)記物來區(qū)分TPCs和非TPCs，仍然是比較來自腫瘤的不同癌細(xì)胞之間的致瘤性的最直接（和可接近）的方法。但是使用細(xì)胞表面標(biāo)記物來分離和比較不同癌細(xì)胞之間的致瘤潛力可能并不成功。TPC的真正特征只能通過腫瘤的擴(kuò)增能力來評(píng)估。
Oncogene . 2020 Mar;39(10):2055-2068.

腫瘤擴(kuò)增潛力獲取和維持
 

 

 

神經(jīng)膠質(zhì)瘤，TPC狀態(tài)受到多個(gè)通路調(diào)控。

1）Notch通路的調(diào)節(jié)

2）巨噬細(xì)胞分泌的Pleiotropin驅(qū)動(dòng)PTPRZ1激活

3）STAT3-Hedgehog通路。

 

乳腺癌細(xì)胞，TPC狀態(tài)受含有ADAM10外泌體調(diào)控，該外泌體由成纖維細(xì)胞分泌，激活腫瘤細(xì)胞中的Notch和RhoA通路；TPC與單核/巨噬細(xì)胞相互作用并激活NF-κB，分泌維持TPC狀態(tài)的細(xì)胞因子。

 

肺癌和結(jié)腸癌，TPC狀態(tài)受到巨噬細(xì)胞分泌的MFG-E8的調(diào)控。結(jié)腸癌TPCs可通過肌成纖維細(xì)胞分泌的HGF激活β-catenin/Wnt通路來維持。結(jié)直腸癌TPCs通過NF-κB激活、STAT3和Hedgehog通路來維持。

 

鱗狀細(xì)胞癌，TPC狀態(tài)通過轉(zhuǎn)化髓系細(xì)胞分泌的TGF-β來調(diào)節(jié)，該因子與其受體(TbRI/II)結(jié)合，激活SMAD2。

 

簡(jiǎn)評(píng)：腫瘤擴(kuò)增細(xì)胞可能和癌癥干細(xì)胞一樣，只是癌癥研究進(jìn)展中的一個(gè)階段。未來，科學(xué)家會(huì)不斷綜合前人的研究結(jié)果，總結(jié)出新的理論，指導(dǎo)治療。

主要參考文獻(xiàn)

1. Alexandre Teixeira Vessoni et  al，Tumor propagating cells: drivers of tumor plasticity, heterogeneity, and recurrence，Oncogene . 2020 Mar;39(10):2055-2068.

2. Chris Bailey et al，Tracking Cancer Evolution through the Disease Course，Cancer Discov. 2021 April 01; 11(4): 916–932.

3. Piyush B. Gupta et al，Stochastic State Transitions Give Rise to Phenotypic Equilibrium in Populations of Cancer Cells，Cell 146, 633–644