從不同角度解析免疫治療的應(yīng)答機(jī)制

01

如何從不同角度解析免疫治療的應(yīng)答機(jī)制？看看這篇文章怎么說！

免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）的抗腫瘤免疫療法對(duì)可切除腫瘤治療的主要優(yōu)勢(shì)包括：（1）連接腫瘤和引流淋巴結(jié)的淋巴管完整性得以保持，從而能夠啟動(dòng)新的T細(xì)胞反應(yīng)；（2）ICB誘導(dǎo)的腫瘤內(nèi)T細(xì)胞擴(kuò)增及其浸潤(rùn)邊界可增強(qiáng)對(duì)腫瘤的局部控制；（3）免疫功能不會(huì)因之前的化療和放療治療而受到影響，在頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC）中該療法也表現(xiàn)出巨大的潛力。

本文研究者對(duì)接受PD-1單一抗體以及PD-1和CTLA-4聯(lián)合抗體新輔助免疫治療前后的HNSCC患者進(jìn)行系統(tǒng)單細(xì)胞和深度TCR測(cè)序，對(duì)HNSCC患者的腫瘤浸潤(rùn)和循環(huán)系統(tǒng)免疫單細(xì)胞數(shù)據(jù)進(jìn)行了深入的動(dòng)力學(xué)分析，確定了治療后顯著性擴(kuò)增的TCR克隆型（Tx-E TCRs），結(jié)合scTCR-seq數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)治療前這些擴(kuò)增細(xì)胞特異性富集在ITGAE+CD8和Cycling CD8細(xì)胞群，與非擴(kuò)增型T細(xì)胞相比，發(fā)現(xiàn)擴(kuò)增型T細(xì)胞高表達(dá)組織駐留記憶T細(xì)胞（Trm）特異的基因，表明在早期新輔助免疫治療過程中CD8 Trm通過促進(jìn)CD8 T細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞的粘附、誘導(dǎo)T細(xì)胞介導(dǎo)的效應(yīng)功能，以及招募其他的免疫細(xì)胞群響應(yīng)免疫治療。在治療2周后，活化的T細(xì)胞與克隆擴(kuò)增的細(xì)胞顯著性富集于同一個(gè)細(xì)胞群（CD38+CD8 細(xì)胞群）進(jìn)一步流式分選血液中的細(xì)胞群，發(fā)現(xiàn)PD-1在該細(xì)胞群中高表達(dá)，然而只有PD-1+KLRG1-的CD8 T細(xì)胞頻率與病理反應(yīng)密切相關(guān)，該結(jié)果說明PD-1+CD8 T細(xì)胞分化狀態(tài)對(duì)ICB響應(yīng)的重要性。

總的來說該文章詳細(xì)闡述了新輔助免疫治療在早期腫瘤治療中的免疫分子動(dòng)態(tài)變化圖譜，揭示了早期免疫應(yīng)答中的關(guān)鍵Trm基因表達(dá)程序及血液循環(huán)系統(tǒng)在免疫治療中的重要功能，為T細(xì)胞靶向免疫療法、CAR-T細(xì)胞治療及癌癥疫苗開發(fā)提供新的理論指導(dǎo)。

02

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院郭國(guó)驥/韓曉平團(tuán)隊(duì)再次發(fā)表重磅文章：小鼠發(fā)育及成熟細(xì)胞圖譜

該團(tuán)隊(duì)繼2018年在Cell 發(fā)表首個(gè)小鼠細(xì)胞圖譜和2020年Nature 發(fā)表首個(gè)人類細(xì)胞圖譜之后，再次利用自主研發(fā)的Microwell-seq高通量單細(xì)胞分析平臺(tái)對(duì)小鼠胚胎發(fā)育及成熟的多個(gè)組織器官進(jìn)行研究，包含胚胎期E10.5、E12.5、E14.5，出生后P0、P10、P21及6-10周，組織涵蓋神經(jīng)、呼吸、消化、循環(huán)、泌尿、生殖等系統(tǒng)。

該研究結(jié)合單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)建立了轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，識(shí)別譜系特異的和跨譜系共有的表達(dá)模式，文章中還結(jié)合已發(fā)表數(shù)據(jù)整合了無脊椎動(dòng)物和脊椎動(dòng)物的發(fā)育圖譜，分析了跨物種的譜系共有調(diào)控元件，該研究提出譜系發(fā)育是一個(gè)轉(zhuǎn)錄混亂度逐漸下降，譜系特異性逐漸顯現(xiàn)的過程，該研究的大量工作為理解哺乳動(dòng)物的發(fā)育過程提供參考，同時(shí)為細(xì)胞命運(yùn)決定研究提供新的見解。

03

單細(xì)胞在研究中地位的跨越--從篩選到驗(yàn)證一網(wǎng)打盡

單細(xì)胞高分辨率區(qū)分靜脈內(nèi)皮和動(dòng)脈內(nèi)皮。內(nèi)皮細(xì)胞是血管最內(nèi)側(cè)的組成細(xì)胞，在身體的各個(gè)組織器官中無處不在，很多BSL4高致病病毒能夠侵染內(nèi)皮細(xì)胞導(dǎo)致嚴(yán)重的血管病變，但其血管類型的侵染向性和分子細(xì)節(jié)并不清楚，研究血管內(nèi)皮細(xì)胞的難點(diǎn)是其多樣性，不同組織的內(nèi)皮細(xì)胞在基因表達(dá)和功能上都有所不同。

本文作者開發(fā)了將多能干細(xì)胞快速高純度分化動(dòng)脈和靜脈特異性內(nèi)皮細(xì)胞的方法，并用單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組對(duì)純度進(jìn)行驗(yàn)證，體外功能實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)也驗(yàn)證了獲得的動(dòng)脈和靜脈細(xì)胞的差異及形成三維血管能力，進(jìn)一步采用病毒侵染分化的動(dòng)脈和靜脈細(xì)胞，確定了實(shí)驗(yàn)用的兩種病毒通過EFNB2侵染動(dòng)脈細(xì)胞的傾向性。

該工作開發(fā)了新的快速特異分化動(dòng)脈和靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的方法，為血管內(nèi)皮相關(guān)疾病研究提供了新的手段，也為多能干細(xì)胞精細(xì)的定向誘導(dǎo)分化提供新的可能性。

04

一個(gè)發(fā)生突變的單細(xì)胞如何演變?yōu)榍忠u性腫瘤的呢？

美國(guó)加州大學(xué)Jonathan S. Weissman研究團(tuán)隊(duì)將基于單細(xì)胞RNA-seq的進(jìn)化譜系示蹤系統(tǒng)引入KP小鼠模型中，連續(xù)并全面監(jiān)測(cè)了一個(gè)攜帶致癌突變的單細(xì)胞演變?yōu)榍忠u性腫瘤的全過程，揭示罕見的亞克隆可以通過獨(dú)特的轉(zhuǎn)錄程序驅(qū)動(dòng)腫瘤擴(kuò)張。此外，研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)腫瘤通過典型、獨(dú)特的進(jìn)化軌跡發(fā)展，干擾額外的腫瘤抑制因子可以加速腫瘤的進(jìn)展。

該研究以前所未有的規(guī)模和分辨率重建了從單一轉(zhuǎn)化細(xì)胞到復(fù)雜、侵襲性腫瘤群體的腫瘤演化全過程。

05

scRNA+scATAC揭示體外分化人造血祖細(xì)胞過程中關(guān)鍵分子JUNB調(diào)控EHT

研究人員首先將hPSC向HPC分階段分化體系中的三類細(xì)胞進(jìn)行純化，通過bulk多組學(xué)推斷各階段形式功能的轉(zhuǎn)錄因子，因?yàn)橛糜趯?shí)驗(yàn)的HSPC是生血細(xì)胞（HEC）誘導(dǎo)形成的干細(xì)胞，HEC的特性直接影響HSPC的生成效率和是否具有移植重建能力及淋系分化潛能，因此作者采用scRNA-seq + scATAC-seq技術(shù)鑒定了體外分化產(chǎn)生的HEC群體，并將其與體內(nèi)發(fā)育的HEC進(jìn)行了轉(zhuǎn)錄組差異比較，發(fā)現(xiàn)體外生成的HEC增殖能力強(qiáng)，但動(dòng)脈內(nèi)皮基因表達(dá)不足，增強(qiáng)HEC的動(dòng)脈內(nèi)皮特征將有助于提高HPC的分化潛能。

結(jié)合bulk組學(xué)中的ATAC-seq和組蛋白修飾結(jié)果，研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子JUNB的基因與MYB、RUNX1等重要造血調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子類似，利用敲除和回補(bǔ)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)JUNB通過結(jié)合RUNX1、CD44調(diào)控內(nèi)皮-造血轉(zhuǎn)變（EHT）。

參考文獻(xiàn)：

[1] Luoma AM, Suo S, Wang Y, Gunasti L, Porter CBM, Nabilsi N, Tadros J, Ferretti AP, Liao S, Gurer C, Chen YH, Criscitiello S, Ricker CA, Dionne D, Rozenblatt-Rosen O, Uppaluri R, Haddad RI, Ashenberg O, Regev A, Van Allen EM, MacBeath G, Schoenfeld JD, Wucherpfennig KW. Tissue-resident memory and circulating T cells are early responders to pre-surgical cancer immunotherapy. Cell. 2022 Jul 1:S0092-8674(22)00723-1. doi: 10.1016/j.cell.2022.06.018. Epub ahead of print. PMID: 35803260.

[2] Fei L, Chen H, Ma L, E W, Wang R, Fang X, Zhou Z, Sun H, Wang J, Jiang M, Wang X, Yu C, Mei Y, Jia D, Zhang T, Han X, Guo G. Systematic identification of cell-fate regulatory programs using a single-cell atlas of mouse development. Nat Genet. 2022 Jul 11. doi: 10.1038/s41588-022-01118-8. Epub ahead of print. PMID: 35817981.

[3] Ang LT, Nguyen AT, Liu KJ, Chen A, Xiong X, Curtis M, Martin RM, Raftry BC, Ng CY, Vogel U, Lander A, Lesch BJ, Fowler JL, Holman AR, Chai T, Vijayakumar S, Suchy FP, Nishimura T, Bhadury J, Porteus MH, Nakauchi H, Cheung C, George SC, Red-Horse K, Prescott JB, Loh KM. Generating human artery and vein cells from pluripotent stem cells highlights the arterial tropism of Nipah and Hendra viruses. Cell. 2022 Jul 7;185(14):2523-2541.e30. doi: 10.1016/j.cell.2022.05.024. Epub 2022 Jun 22. PMID: 35738284.

[4] Yang D, Jones MG, Naranjo S, Rideout WM 3rd, Min KHJ, Ho R, Wu W, Replogle JM, Page JL, Quinn JJ, Horns F, Qiu X, Chen MZ, Freed-Pastor WA, McGinnis CS, Patterson DM, Gartner ZJ, Chow ED, Bivona TG, Chan MM, Yosef N, Jacks T, Weissman JS. Lineage tracing reveals the phylodynamics, plasticity, and paths of tumor evolution. Cell. 2022 May 26;185(11):1905-1923.e25. doi: 10.1016/j.cell.2022.04.015. Epub 2022 May 5. PMID: 35523183.

[5] Chen X, Wang P, Qiu H, Zhu Y, Zhang X, Zhang Y, Duan F, Ding S, Guo J, Huang Y, Na J. Integrative epigenomic and transcriptomic analysis reveals the requirement of JUNB for hematopoietic fate induction. Nat Commun. 2022 Jun 6;13(1):3131. doi: 10.1038/s41467-022-30789-4. PMID: 35668082; PMCID: PMC9170695.

免責(zé)聲明：本文資源來源于網(wǎng)絡(luò)，版權(quán)歸原作者所有，本文資源僅供學(xué)習(xí)使用，不作任何商業(yè)用途，若有侵權(quán)，請(qǐng)聯(lián)系后臺(tái)刪除。