腫瘤免疫開發(fā)新趨勢詳解

腫瘤的快速生長不僅靠自身活躍的分解代謝，還會通過免疫逃避躲過免疫系統(tǒng)的攻擊。
自從1891年William Coley嘗試使用滅活的化膿鏈球菌和粘質沙雷氏菌治療骨肉瘤開始，人們就著力于腫瘤免疫療法開發(fā)。過去幾十年間，全身抗癌治療的一般方法發(fā)生了轉變。從CTLA-4、PD-1/PD-L1在臨床上的成功應用，再到TIL、CAR-T等各種技術發(fā)展，人們不斷開發(fā)新的腫瘤免疫療法，以強化免疫激活機制來提高抗腫瘤免疫應答的質量和數量。

 

藥物開發(fā)
 

藥物開發(fā)一般模式為：靶點發(fā)現 → 臨床前試驗 → 臨床試驗

 

I-O治療藥物想要實現從臨床前開發(fā)到臨床開發(fā)快速過渡需要以下條件：

1. 正確的臨床前模型

2. 正確的生物標志物

3. 不斷發(fā)展的實驗設計

模型

選擇合適的動物模型是臨床前試驗至關重要，常見模型有以下幾種，對于藥物開發(fā)各具優(yōu)缺點：

同基因型小鼠
最常用模型
優(yōu)點：能夠穩(wěn)定的表達熒光素酶基團，使用簡單。
缺點：腫瘤來自小鼠，不能直接匹配人類疾病，因此不能很好預測臨床結果。

用途：初步了解治療后免疫反應，適合大量候選藥物篩選。

轉基因/基因工程小鼠模型（GEMMs）
優(yōu)點：疾病發(fā)展進程更自然。
缺點：轉基因模型中的突變會限制新抗原生成，不太適合I-O研究。
用途：研究特定基因功能、疾病機理。


細胞系來源異種移植模型（CDX）
優(yōu)點：基于腫瘤細胞系構建，成瘤率高、建模時間短、重復性好、成本低，可添加熒光基團。
缺點：腫瘤來自體外培養(yǎng)，缺少人源腫瘤生長環(huán)境。需選擇免疫缺陷小鼠進行構建，不完全適合研究免疫系統(tǒng)在腫瘤發(fā)展中的作用。
用途：進行臨床前藥效學檢測、PK/PD相關性和聯合治療研究。

患者來源的異種移植模型（PDX）

優(yōu)點：異質性腫瘤，遵循人類原發(fā)腫瘤耐藥性與TEM對藥物的影響，保留患者遺傳特性。
缺點：部分模型構建困難，增長速度比CDX慢。同樣需使用免疫缺陷小鼠，不完全適合研究I-O療法。
用途：靶向試劑研發(fā)與制作，個性化治療研發(fā)。


人源化小鼠/免疫替身模型：
優(yōu)點：具備人類部分免疫系統(tǒng)，擁有人類藥物靶點，允許在自體或異種免疫學背景下研究人類癌細胞系或原發(fā)患者來源腫瘤。

缺點：免疫系統(tǒng)次優(yōu)，常發(fā)人類異種抑制物抗宿主病。
用途：研究無鼠同源或替代抗體的治療劑效果，以及小鼠模型中人體免疫應答的各個方面。

腫瘤類器官：
優(yōu)點：采集患者腫瘤細胞進行的三維體外培養(yǎng)，與原始腫瘤相似，是一種更具有臨床相關性的臨床前研究模型。
缺點：缺乏TME中的關鍵成分。
用途：能夠進行藥物篩選和一定程度上預測療效，避免對患者造成的藥物副作用，并減少不必要的藥物使用。 幾種動物模型


生物標志物
 

從臨床前到臨床研究，各類生物標志物是主導I-O藥物開發(fā)的科學證據。它可以幫助預測反應或了解免疫反應的性質，是在臨床前和臨床開發(fā)之間建立聯系的關鍵因素。

七大類生物標志物：定義與應用注意事項

臨床前：用于模型選擇

小鼠模型對不同藥物有各自鮮明的特征，包括：
治療反應差異、免疫細胞滲透類型、基因表達譜。

以上差異共同塑造腫瘤 “冷-熱” 性質，從而對藥物使用產生截然不同的治療效果。而了解這些差異有助于推動藥物研發(fā)進展。

具體來講，
1. 通過檢測各種生物標志物，如：
    a. 浸潤的白細胞群
    b. 各種分子特征，如腫瘤的外顯子序列
    c. 治療后發(fā)生改變的分子
來確定臨床前研究最合適的模型。
2. 然后進行各類療法試驗（如ICI，放、化療、焦點輻射治療），檢測上述標志物，制定最好單用或聯用療法。

通過生物標記篩選并改進療法，是制定I-O制劑研發(fā)模型的最好方法。

臨床上：用于患者管理

FDA定義的生物標志物為：“作為正常生物過程、致病過程、對暴露或干預（包括治療干預）反應的指標被測量的一種特征”。

"A defined characteristic that is measured as an indicator of normal biological processes, pathogenic processes, or responses to an exposure or intervention, including therapeutic interventions."

 

為最大限度提高患者對治療的反應，整個臨床試驗過程中需要生物標志物為治療決策提供信息，包括：

診斷：檢測和證實疾病或狀況。

預后：識別臨床結果可能性，復發(fā)、進展。用于設定試驗進入和排除標準，以識別高風險人群。

預測：預測一個人或一組人暴露于給定劑量的有利及不利影響，在試驗設計和實施中非常有用。

 

在治療之后觀察到的生物標志物改變，反向可對實驗設計和療法進行改進。

 

小結

I-O治療開發(fā)是一個艱難的過程，通過生物標志物，能夠改善整體開發(fā)局面、改變臨床試驗范式。

 

通過對I-O治療的生物標志物進行篩選，從確定臨床前合適的動物模型，再到臨床上挑選合適患者、進行更精準的試驗，這將會在縮短開發(fā)時間的同時得到更可靠的試驗數據，從而大大縮短I-O藥物研發(fā)過程。

參考資料

1. Robert C et al. Ipilimumab plus dacarbazine for previously untreated metastatic melanoma. N Engl J Med. 2011 Jun 30;364(26):2517-26.
2. Reck M et al. Nivolumab plus ipilimumab in non-small-cell lung cancer. Future Oncol. 2019 Jul;15(19):2287-2302. 
3. Daniel VC et al. primary xenograft model of small-cell lung cancer reveals irreversible changes in gene expression imposed by culture in vitro. Cancer Res. 2009 Apr 15;69(8):3364-73.
4. https://www.fda.gov/drugs/biomarker-qualification-program/about-biomarkers-and-qualification
5. Flaherty KT et al. The Molecular Analysis for Therapy Choice (NCI-MATCH) Trial: Lessons for Genomic Trial Design. J Natl Cancer Inst. 2020 Oct 1;112(10):1021-1029.