不同靶向腫瘤微環(huán)境的作用機(jī)制及治療方法
根據(jù)腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞的空間分布情況，將腫瘤分為三種基本的免疫表型：免疫炎癥型 (immune-inflammed)、免疫排斥型 (immune-excluded) 和免疫沙漠型 (immune-desert 表型)。
免疫炎性腫瘤即為 “熱腫瘤”，其特點(diǎn)是 T 細(xì)胞高浸潤、干擾素-γ 信號通路升高、PD-L1 表達(dá)和高腫瘤突變負(fù)擔(dān) (TMB：TMB 越高，產(chǎn)生的新抗原可能越多，腫瘤免疫原性也越高)。免疫排斥瘤和免疫沙漠瘤皆可稱為 “冷腫瘤”，在免疫排斥瘤中，CD8+ T 淋巴細(xì)胞定位于侵襲邊緣，不能有效地浸潤腫瘤；免疫沙漠腫瘤中，腫瘤及其周圍不存在 CD8+ T 淋巴細(xì)胞。
圖 1. 根據(jù)免疫細(xì)胞分布區(qū)分 “冷熱” 腫瘤[1]
冷腫瘤微環(huán)境的免疫抑制機(jī)制：除了較差的 T 細(xì)胞浸潤外，冷腫瘤的 TME 中，T 細(xì)胞啟動可能被抑制，此外，病灶中細(xì)胞外基質(zhì)的沉積和 “僵硬” 基質(zhì)誘導(dǎo)的缺氧建立物理和化學(xué)屏障阻礙 T 細(xì)胞浸潤。免疫抑制細(xì)胞群也存在于冷腫瘤中，它們抑制 CD8+ T 細(xì)胞的功能 (如圖 2 所示)。總之：冷腫瘤缺乏先天免疫，或者 “冷腫瘤” 中存在先天抗腫瘤免疫特征。
圖 2. 腫瘤免疫微環(huán)境在冷腫瘤中的免疫機(jī)制[2]
在 “熱” 腫瘤中，免疫細(xì)胞較為活躍，其內(nèi)環(huán)境也被大量的 T 細(xì)胞所侵襲，當(dāng) ICIs 解除免疫檢查點(diǎn)的抑制作用后，T 細(xì)胞對腫瘤的免疫應(yīng)答效應(yīng)再次被啟動，活化的 T 細(xì)胞殺傷癌細(xì)胞，起到免疫治療作用。因此，具有炎癥表型的 “熱腫瘤” 往往對 ICIs 更敏感；但對于 “冷腫瘤” 來說，免疫細(xì)胞很難識別并殺傷，免疫檢查點(diǎn)抑制劑也就難以發(fā)揮作用。
使 “冷腫瘤” 變身 “熱腫瘤”，從而提高對腫瘤免疫療法的響應(yīng)率和治療效果，是目前腫瘤治療領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)問題之一。那么，如何讓冷腫瘤順利變身？
■ 將 T 細(xì)胞驅(qū)動到冷腫瘤中，“點(diǎn)燃” 冷腫瘤以提高 ICI 的療效
STING 激動劑，溶瘤病毒、光熱療法和光動力療法、化學(xué)療法和放射療法等都能夠誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡 (ICD) 以促進(jìn) T 細(xì)胞的啟動和活化。
以干擾素基因刺激因子 (STING) 為例，STING 可誘導(dǎo)細(xì)胞因子如干擾素 (IFNs) 的分泌，激活 T 細(xì)胞介導(dǎo)的先天性免疫反應(yīng)；激活的免疫系統(tǒng)會改變腫瘤的免疫表型，將其從對 T 細(xì)胞反應(yīng)性低的 “冷” 變成了對 T 細(xì)胞反應(yīng)性高的 “熱”。
如下圖，在Development of Potent Immune Modulators Targeting Stimulator of Interferon Genes Receptor 一文中，STING 激動劑 4c 可顯著降低 CT26 小鼠結(jié)腸直腸癌模型的腫瘤體積，有效抑制小鼠腫瘤細(xì)胞的生長。此外，在 4c 處理的小鼠模型中，由于免疫記憶，在沒有二次給藥的情況下，復(fù)發(fā)腫瘤的生長也被抑制。這些結(jié)果表明，4c 具有通過 STING 介導(dǎo)的免疫激活實(shí)現(xiàn)癌癥免疫治療的潛力。此外，Science 也曾報(bào)道：MSA-2 (STING 激動劑) 刺激腫瘤的 IFN-β 分泌，并誘導(dǎo)腫瘤消退，并且在 PD-1 阻斷反應(yīng)低的小鼠腫瘤模型中增加腫瘤 CD8+ T 淋巴細(xì)胞的浸潤。
圖 3：STING 介導(dǎo)的免疫激活實(shí)現(xiàn)癌癥免疫治療[3]
■ 增加免疫檢查點(diǎn)豐度，促進(jìn) T 細(xì)胞的有效地浸潤腫瘤，“助” 冷腫瘤變熱
今年 3 月，武漢大學(xué)張金方教授課題組在腫瘤免疫治療領(lǐng)域的最新成果 “USP8 inhibition reshapes an inflamed tumor microenvironment that potentiates the immunotherapy”。該研究揭示抑制去泛素化酶 USP8 可重塑腫瘤免疫微環(huán)境 (TME)，使 “冷腫瘤” 變成 “熱腫瘤”，從而提高腫瘤免疫治療效果的分子機(jī)制。
文章結(jié)果表明，在體外抑制 USP8 能夠增強(qiáng) PD-L1 K63 位連接的泛素化修飾，并上調(diào) PD-L1 的蛋白水平。此外，USP8 抑制劑 DUB-IN-2 與 anti-PD-L1 抗體的聯(lián)合治療顯著抑制腫瘤生長，并提高了 MC38 荷瘤免疫活性小鼠的總體存活率 (圖 4a)。此外，結(jié)果還表明 DUB-IN-2 聯(lián)合抗 PD-L1 治療顯著顯著增加 CT26 腫瘤的 CD8+ T 細(xì)胞的百分比 (圖 4b)，還提高了 GzmB (T 細(xì)胞激活標(biāo)志物 Granzyme B) 的表達(dá)并降低了浸潤的 CD8+ T 細(xì)胞上 TIM3 (耗竭T 細(xì)胞標(biāo)志物) 的表達(dá) (圖 4c-d)。該研究為開發(fā)新的腫瘤免疫聯(lián)合治療方案提供分子基礎(chǔ)和理論支持。
圖 4：USP8 重塑腫瘤免疫微環(huán)境 (TME)[4]
■ 以納米粒子為基礎(chǔ)的使腫瘤變熱的治療方法
除了上述方法，納米藥物與免疫療法相結(jié)合是近年的研究趨勢，納米藥物助力 “冷腫瘤” 向 “熱腫瘤” 的轉(zhuǎn)變，主要有如下 4 種不同的靶向途徑：
(1) 靶向物理屏障和基質(zhì)細(xì)胞，用納米載體改善了腫瘤靶向性并保護(hù)有效載荷免于降解在 TME 內(nèi)，可促進(jìn)免疫細(xì)胞和療法的更好滲透；(2) 使用 NPs 包裹的 siRNA 降低癌細(xì)胞的關(guān)鍵蛋白的表達(dá)，抑制細(xì)胞侵襲、遷移；(3) 靶向細(xì)胞因子信號，增強(qiáng)免疫反應(yīng)等；(4) NPs 遞送的小分子誘導(dǎo)細(xì)胞應(yīng)激、免疫原性細(xì)胞死亡。
小結(jié)：
1. 冷熱腫瘤的區(qū)分主要在于免疫細(xì)胞的空間分布情況，且冷腫瘤往往對免疫治療 “遲鈍”。
2. 通過增加腫瘤抗原的表達(dá)和恢復(fù)抗原加工和呈遞機(jī)制來促進(jìn) T 細(xì)胞啟動 (如 STING 激動劑)；以及對腫瘤微環(huán)境進(jìn)行重新編程，促進(jìn) T 細(xì)胞運(yùn)輸并使 T 細(xì)胞更有效地浸潤腫瘤。這些方法都可幫助 “冷” 腫瘤轉(zhuǎn)化為 “熱” 腫瘤，從而提高免疫治療效率。
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參考文獻(xiàn)
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