多通道光纖記錄系統(tǒng)在多學者揭示白脂素調(diào)節(jié)食欲新機制中的應用

帶你看文獻，只做純干貨
文獻精讀第50期

白脂素（Asprosin）是一種由禁食誘導的食欲激素，最早在新生兒早衰樣綜合征（neonatal progeroid syndrome, NPS）的研究中被發(fā)現(xiàn)。NPS患者被鑒定出攜帶白脂素基因突變，該基因突變導致患者體內(nèi)白脂素的生成以及循環(huán)中的白脂素水平顯著低于正常對照，而體內(nèi)低水平的白脂素則與進食減少、消瘦和高胰島素敏感性密切相關。已有研究表明，白脂素可以穿過血腦屏障，空腹狀態(tài)會導致腦脊液中白脂素的水平升高，并激活下丘腦弓狀核（arcuate nucleus of the hypothalamus, ARH）中的刺鼠相關蛋白（agouti-related protein, AgRP）釋放神經(jīng)元，從而促進食欲。然而，白脂素激活AgRP神經(jīng)元活性的細胞內(nèi)機制仍不清楚。

2023年2月22日，美國路易斯安那州立大學潘寧頓生物醫(yī)學研究中心的何彥林教授、貝勒醫(yī)學院的王春梅教授與伊利諾伊大學芝加哥分校的徐平穩(wěn)教授合作在Science Advances期刊上發(fā)表題為“Asprosin promotes feeding through SK channel-dependent activation of AgRP neurons”的研究論文。在該研究中，作者探討了白脂素對小電導鈣離子激活鉀通道（small-conductance calcium-activated potassium channels, SKs）電流和AgRP神經(jīng)元活性的影響，證實白脂素通過SK3通道（在AgRP神經(jīng)元中高表達的一種SK通道亞型）介導的鉀電流來激活AgRP神經(jīng)元并刺激食欲，并且證實白脂素對SK3電流的影響依賴于蛋白酪氨酸磷酸酶受體δ （protein tyrosine phosphatase receptor δ, Ptprd）。因此，該研究揭示了白脂素-Ptprd-SK3信號在白脂素誘導的AgRP激活以及過度進食中的重要作用，并為肥胖治療提供了潛在的靶點。
 

SK通道家族由SK1、SK2、SK3和SK4四個成員組成，是鈣激活鉀通道的一個亞家族。SK通道開放使鉀外流，這是構成后超極化的重要部分。SK3通道（由Kcnn3基因編碼）在ARH中大量表達，禁食或饑餓能夠誘導ARH中的AgRP神經(jīng)元中SK3的表達水平降低，并且抑制SK電流可以激活AgRP神經(jīng)元，從而促進食欲，提示AgRP神經(jīng)元中的SK3通道在調(diào)節(jié)攝食和體重平衡中發(fā)揮重要作用。此外，作為白脂素的關鍵受體之一，Ptprd已經(jīng)被確定為AgRP神經(jīng)元中的促食欲素受體，然而，白脂素-Ptprd信號所介導的AgRP神經(jīng)元激活的細胞內(nèi)機制目前仍然未知。

在該研究中，作者首先證明了白脂素對AgRP神經(jīng)元的激活需要依賴SK3通道。具體來說，減少循環(huán)中的白脂素會增加AgRP神經(jīng)元的SK3電流并抑制AgRP神經(jīng)元的活性，而增加循環(huán)中的白脂素則會減少AgRP神經(jīng)元的SK3電流并激活AgRP神經(jīng)元，從而促進動物進食。藥理學實驗證實，給予白脂素能夠直接調(diào)節(jié)AgRP神經(jīng)元的SK3電流和AgRP神經(jīng)元的活性，并且選擇性缺失AgRP神經(jīng)元中的SK3通道可以阻斷白脂素誘導的AgRP神經(jīng)元激活以及過度進食。
 

圖1.白脂素通過SK3通道來激活AgRP神經(jīng)元并促進進食

為了研究白脂素-Ptprd信號對SK3電流和AgRP神經(jīng)元活性的調(diào)節(jié)作用，作者采用了藥物阻斷、基因敲除等手段來進行驗證。藥物阻斷Ptprd能夠消除白脂素對SK3電流和AgRP神經(jīng)元活性的影響，并減少動物的進食；選擇性敲除AgRP神經(jīng)元中的Ptprd消除了白脂素誘導的SK3電流以及神經(jīng)元活動。表明白脂素抑制SK3電流并激活AgRP神經(jīng)元需要依賴Ptprd。此外，為了在體驗證白脂素-Ptprd信號依賴于SK3通道來激活AgRP神經(jīng)元，作者進行了光纖記錄實驗（使用瑞沃德多通道光纖記錄系統(tǒng)），選擇性缺失AgRP神經(jīng)元中的SK3通道消除了白脂素激活AgRP神經(jīng)元并促進動物進食的作用。
 

圖2.選擇性刪除AgRP神經(jīng)元中的SK3通道可以消除白脂素在體內(nèi)的作用

綜上，該研究證實了白脂素-Ptprd信號通過SK3通道調(diào)節(jié)AgRP神經(jīng)元活性以控制攝食。一方面，在飽腹時，血漿中低水平的白脂素使AgRP神經(jīng)元中的SK3電流保持在高水平，導致AgRP神經(jīng)元受到抑制，并防止過度進食。另一方面，在饑餓時，血漿中的白脂素含量升高，會減少AgRP神經(jīng)元中的SK3電流，從而激活AgRP神經(jīng)元并促進進食。該研究通過確定白脂素-Ptprd信號在AgRP神經(jīng)元活動和攝食控制中所依賴的關鍵離子通道，為理解哺乳動物能量平衡調(diào)節(jié)提供了新見解，并且為肥胖和代謝綜合征的治療提供了潛在的藥理學作用靶點。
 

圖3.白脂素激活AgRP神經(jīng)元的細胞內(nèi)作用機制示意圖

 R821三色多通道光纖記錄系統(tǒng)  

可兼容光遺傳，通過一根光纖即可實現(xiàn)同一位點記錄和刺激。無需復雜的實驗操作，只需植入一根陶瓷插針即可完成兩種技術的聯(lián)用。

優(yōu)點：

• 避免多根插針植入導致坐標誤差，實驗結果更為精準；
• 光路統(tǒng)一，避免信號串擾；
• 減少線路連接，輕松提高實驗效率。

論文原文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abq6718