小分子化合物曲貝替定與艾日布林的合成原理
說到海洋，小伙伴們知道，馬里亞納海溝嚒？它可是已知世界上最深的海溝，其在海平面以下的深度已遠遠超過珠穆朗瑪峰的高度呢！看來無所不能的 MCE，不僅能登上全合成的“世界最高峰”，更能深入全合成的“海洋最深處”��！
海洋的特殊環(huán)境，造就了海洋生物與陸地生物的顯著不同。隨著科學家們的不斷研究發(fā)現(xiàn)，海洋生物現(xiàn)已成為重要藥物先導化合物的重要來源。海洋化合物中約有 0.1% 的化合物，因其結構新穎、活性顯著，而具有巨大的藥物開發(fā)價值。本期我們要聊的就是，具有抗腫瘤活性的海洋天然產(chǎn)物--Trabectedin （曲貝替定）和 Eribulin （艾日布林）。
曲貝替定
Trabectedin，是在海鞘（E. turbinata）中發(fā)現(xiàn)的，具有極強的抗癌效果的一種天然產(chǎn)物。早在 2004 年，Trabectedin 就已在歐、美被指定為治療急性淋巴母細胞白血病、軟組織肉瘤和卵巢癌的孤兒藥。2007年， EMEA正式批準其用于進展型軟組織肉瘤的二線治療。
圖1. 海鞘寶寶本尊
不要攔我，小編已經(jīng)迫不及待地去海里抓海鞘了�？墒�… Trabectedin 在海鞘中的含量極低，西班牙制藥企業(yè) “PharmaMar” 曾經(jīng)培養(yǎng)繁殖了 1 噸多的紅樹海鞘，卻只提取到了極少量的曲唄替定（<1 g），產(chǎn)率遠遠不能滿足人們的需求。各大藥企使出渾身解數(shù)，想要用化學合成的方法得到它。但是，小編聽說，花了好多時間和金錢也沒能成功呢…
圖2.Trabectedin 本尊
Trabectedin，是具有 7 個手性中心，由 3 個 Tetrahydroisoquinoline 以及 1 個含硫醚鍵的十元內酯環(huán)組成的分子量高達 761 的小分子化合物[1]。Jinchun Chen 等[2]，曾在 J Am Chem Soc 上報道，合成 Trabectedin 的產(chǎn)率僅為 1.7%。天哪，小編想了想，還是去抓海鞘吧，化學合成起來好難啊，沮喪臉。
雖然 Trabectedin 的合成路線長、合成難度高，其中任何一步的差錯都會導致產(chǎn)品合成的失敗，但是，MCE 研發(fā)團隊從最基礎的化工原料出發(fā)，通過重氮化、�；⒚撓┍�、脫烷基、環(huán)合等多種化學合成手段，歷經(jīng) 48 步合成步驟，耗費 200 多個日日夜夜，不斷優(yōu)化合成工藝，最終以遠高于文獻報道的收率得到了 Trabectedin。一口氣說了這么長一句話，雖然有一點點累。但是,還是要舉起雙手為 MCE 打 Call !!!
圖3.Trabectedin 合成工藝圖
迄今為止，行業(yè)內能夠合成并大規(guī)模生產(chǎn)Trabectedin的企業(yè)也是不多。MCE 目前不僅具有現(xiàn)貨儲備，還可以進行穩(wěn)定的批量生產(chǎn)。我就說，這樣的 MCE 你不知道吧！
艾日布林
雖然，小編抓海鞘提取曲貝替定的夢想破滅了。但是，小編還知道另外一種海洋生物—海綿，它也有無限商機哦~早在 20 世紀 80 年代中期，致力于海洋天然產(chǎn)物研發(fā)的日本化學家 Uemura [3]以及他的團隊在從稀缺的海綿 （Alichondria okadai ）之中發(fā)現(xiàn)了一種結構非常復雜的聚醚大環(huán)內酯類化合物，并將其命名為 Halichondrin B （軟海綿素 B）。令研究者們欣喜不已的是，80 pM 的 Halichondrin B 即可有效地殺死小鼠體內的癌細胞。
Halichondrin B 驚人的生物活性和潛在的藥物價值，使得大批科研工作者投入到這一明星分子的研究熱潮中去。然而，每一噸海綿才能提取出 400 mg 的軟海綿素B，產(chǎn)率低到 0.0004%。當從天然的海綿中提取軟海綿素 B 行不通時，人們就開始嘗試使用化學合成的方法得到它。
Halichondrin B 是具有 32 個立體中心的大環(huán)聚酮結構，意味著它有 232（42+ 億）種異構體，但其中卻僅有一種具有體外抗腫瘤活性。其合成難度不言而喻，始終困擾著全球的研發(fā)人員。42 億，怎么這么難啊，小編想靜靜…
功夫不負有心人，美國哈佛大學（Yoshito Kishi小組）和日本衛(wèi)材制藥公司（Eisai 小組）研究人員，完成了這一項巨大的挑戰(zhàn)。在合成軟海綿素B的同時發(fā)現(xiàn)了具有相似抗癌效果、合成路線更短的一種衍生物--Eribulin （艾日布林）。
由于甲磺酸艾日布林與艾日布林相比，具有更高的生物利用度，更快的吸收效率，易于穩(wěn)定保存的幾大優(yōu)點。日本衛(wèi)材公司便將艾日布林研制成甲磺酸艾日布林注射液，并分別在美國 FDA（2010 年 11 月），歐洲（2011 年 3 月）成功獲批上市。甲磺酸艾日布林注射液用于治療轉移性乳腺癌作用非常顯著，其單獨化療或與其他化療藥物聯(lián)合治療乳腺癌、前列腺癌等多種癌癥的臨床研究正在進行，是一個極具應用價值的新藥。
圖4. Eribulin 本尊
雖然實驗室中的甲磺酸艾日布林合成已經(jīng)很普遍，但縱觀全球，僅有極少數(shù)的幾家公司可以做到大規(guī)模的生產(chǎn)與大批量的供貨。MCE 的高端化學合成團隊均由海內外 TOP 大學畢業(yè)的經(jīng)驗豐富的化學博士組成。他們在研發(fā)過程中，不斷提高中間體結晶產(chǎn)率、完善手性中心合成路線設計、優(yōu)化純化反應過程。利用純化學合成方法，經(jīng) 62步反應合成得到具有19 個手型碳原子的甲磺酸艾日布林。強大的研發(fā)團隊，使得 MCE 既可以保障甲磺酸艾日布林充足的現(xiàn)貨儲備，又可保證其大規(guī)模的批量生產(chǎn)，成為行業(yè)里的翹楚。
你所不知道的 MCE，是不是超厲害！作為全球前沿的科研化學品和生物活性化合物生產(chǎn)商，MCE 依賴于強大的合成研發(fā)團隊，擁有數(shù)百種全球獨有化合物。MCE 一直致力于為全球客戶提供前沿最全的高品質小分子活性化合物，更可為眾多科研客戶提供專屬化合物定制。就是要告訴你，MCE 曾為 Harvard University、National Institutes of Health (NIH)、Princeton University、Yale University、University of Cambridge 等眾多 TOP 科研機構定制合成過化合物哦！快來 MCE，定制合成您的小分子化合物吧~
參考文獻
[1] Kawai A, et al. Trabectedin monotherapyafter standard chemotherapy versus best supportive care in patients withadvanced, translocation-relatedsarcoma: a randomised, open-label, phase 2study. Lancet Oncol.2015Apr;16(4):406-16.
[2] Chen J, et al Total synthesis of ecteinascidin 743.J Am Chem Soc. 2006 Jan11;128(1):87-9.
[3] Uemura D, et al. J Am Chem Soc, 1985, 107:4796-4798.
相關產(chǎn)品
Trabectedin (Ecteinascidin-743 or ET-743) 是海洋來源的抗癌劑，能夠通過細胞毒性，引起細胞的凋亡。
Eribulin (E7389; ER-086526) 甲磺酸鹽是軟海綿素 B 的類似物，能結合微管蛋白和微管。
