7種神經系統(tǒng)自免疾病機制詳解

在中樞神經系統(tǒng)（CNS）、周圍神經系統(tǒng)（PNS）也存在靶向自身抗原的抗體，通過引起異常免疫反應導致神經性自身免疫性疾�。∟AD）發(fā)生。
主要免疫病理機制與針對神經系統(tǒng)表達的抗原的適應性免疫反應相關，不同病理生理學機制與NAD相關。明確疾病背后的免疫機制是創(chuàng)造更具體治療方法的重要前提。

多發(fā)性硬化癥（MS）
MS是最常見的CNS脫髓鞘疾病，主要在大腦白質束、視神經、髓鞘處存在炎癥病變。
發(fā)生CNS內/外的損傷造成CNS抗原暴露，通過激活異常自身免疫反應使髓鞘受損。APC（巨噬、DC）將抗原吞噬并激活B、T細胞，其中Th1、Th17釋放多種促炎白介素引發(fā)炎癥并向CNS募集其他免疫細胞，CD8+T細胞通過HLA-Ⅰ識別神經元細胞肽，通過細胞毒性作用導致細胞死亡。
并且在隨后的疾病進展過程中，因髓鞘受損，軸突再生只有星形膠質細胞參與而無髓磷脂。 視神經脊髓炎（NMO）
NMO包括橫貫性脊髓炎（TM）和急性視神經脊髓炎，主要與水通道蛋白4的自身抗體（AQP4-IgG）相關，各類病毒（CMV、HSV、EBV、ZKV）被確定為NMO的潛在觸發(fā)因素。
感染情況下大腦中CSF、CXCL13、BAFF水平升高，激活B、漿細胞產生AQP4抗體�？贵w的存在與視神經炎（ON）患者發(fā)生軀干脊髓炎、腦炎有關，并且抗體濃度患者伴有廣泛腦損傷、完全失明、急性發(fā)作。
AQP4-IgG通過Fc段激活補體后還繼續(xù)激活中性粒（分泌彈性蛋白酶）、嗜酸性粒細胞（產生IL-4），介導炎癥發(fā)生。 GBS是一種急性炎癥性多發(fā)性神經根病，主要表現上行性肌無力。
全身感染或其他因素誘發(fā)的先天免疫反應激活后，引發(fā)針對PNS神經根軸突或髓磷脂層的適應性免疫反應，導致急性軸突損傷或髓磷脂快速剝脫。位于軸突細胞膜的神經節(jié)苷脂是體液免疫（Ig）的主要目標，導致膜攻擊復合物形成和軸突附近巨噬細胞募集
來自神經內膜的巨噬細胞是疾病發(fā)生中的主角，在被補體激活后：

• 吞噬髓磷脂、軸突成分，產生多種促炎細胞因子（IL-1、IL-12、TNFα）激活漿細胞（產生抗體）和T細胞（產生TNFα和IFNγ）；
• 在TNFα刺激下轉化為促炎表型，共同介導疾病的炎癥過程。

 

慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經病（CIDP）
CIDP是一種炎癥性多發(fā)性神經病，也以脫髓鞘為特征。
主要誘發(fā)因素也是感染（細菌、病毒），相關的免疫反應發(fā)生在周圍神經和脊髓根部。浸潤的巨噬、T細胞會導致脫髓鞘和軸突變性，并產生IFNγ、TNFα、IL-2介導炎癥發(fā)生。

• 巨噬細胞參與脫髓鞘的最后部分；

• CD4+T細胞會改變BBB，促進粘附分子、IL表達；

• CD8+T細胞通過細胞毒性作用介導損傷。
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重癥肌無力（MG）
MG患者在神經肌肉接頭存在AchR和突觸后膜相關分子抗體，因信號被阻斷導致全身肌肉無力，特別是眼部。

這類抗體產生的免疫病理機制尚不完全明確，目前只觀察到80%患者有胸腺濾泡增生、10%患者有胸腺瘤。
胸腺增生造成GC中B細胞數量增加，而這在正常胸腺中不常見。過量產生的B細胞是抗AchR抗體的來源，也說明針對AchR的耐受性喪失發(fā)生胸腺中。并且胸腺中自身反應性T細胞增加也是導致疾病發(fā)生的原因，這些T細胞針對肌肉抗原。
與MG相關的抗原可分為細胞內抗原和細胞外抗原。
 

抗原		抗體，作用機制
胞外	AchR	激活補體；阻斷Ach結合位點。
	MuSK	屏蔽LRP4和ColQ的結合位點。
	LRP4	激活補體；干擾Agrin和LRP4的結合。
	Agrin	影響MuSK磷酸化，阻止AchR聚集。
	Colq	-
	Kv1.4	-
胞內	肌動蛋白	結合在明暗帶之間。
	蘭尼定受體	-
	皮質素	-

自身免疫性腦炎（AIE）
AIE是由自身免疫引起的腦部疾病，抗體針對細胞內/表面分子。誘因包括感染（主要是HSV）和癌癥（主因），且有40%-50%患者病因不明。

若是神經系統(tǒng)感染所致，損傷會激活免疫系統(tǒng)識別的抗原，產生異常免疫反應。根據抗體類型也分兩類：

• 神經元細胞外抗原抗體，IgG沉積物導致可逆性神經元損傷，中度炎癥水平。

• 神經元細胞內抗原抗體，抗體不能被內化，由CTL介導廣泛損傷、高水平炎癥。

胞外抗原	N-甲基-D-天冬氨酸受體，AIE的主要原因。
	α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸，多種胸部腫瘤副腫瘤綜合征相關。
	γ-氨基丁酸A/B受體。
	甘氨酸受體。
	代謝性谷氨酸受體1/5。
	腺苷酸激酶5。
	Ig樣細胞粘附分子5（IgLON5）。
胞內抗原	谷氨酸脫羧酶65，80%T1D患者。

大腦中B細胞激活、克隆擴增、成熟，產生的抗體激活補體、NK的細胞殺傷途徑，導致細胞死亡。

副腫瘤性神經系統(tǒng)疾�。≒ND）
PND發(fā)生與腫瘤中存在的神經元蛋白有關。這類蛋白在腫瘤凋亡時釋放，被APC攝取并攜帶至淋巴結遞呈給CD4+T細胞然后激活B細胞，B細胞再次接觸抗原時分化漿細胞并產生抗體。
PND受累部位主要在CNS，肺癌、乳腺癌、淋巴瘤、胃腸道腫瘤依次是PND最常見誘因。PND與AIE相關，針對胞外抗原的抗體會引起AIE，針對胞內抗原則通過CD8+T細胞造成不可逆損傷。

小結

這類疾病的治療采取了多種方法，包括靜脈注射Ig、B細胞耗竭、拮抗細胞因子、化療，但療效并不統(tǒng)一。未來研究可能在針對遺傳、表觀遺傳學的方向中會為患者帶來更具體、更加個性化的治療方案。

參考資料

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