類藥多樣性化合物庫在新藥研究中的應用

類藥多樣性庫，顧名思義,就是兼具類藥性和多樣性的化合物庫

類藥性：指化合物與現(xiàn)有藥物的相似性。具備類藥性的化合物不一定能成為藥物，但是在理化性質(zhì)上具備極高的成為藥物的可能性。具備類藥性的化合物往往滿足類藥五原則（即 “Lipinski” 五原則）：

 

Lipinski 五原則：

• 分子量小于 500;

• 氫鍵供體的數(shù)量不超過 5 個;

• 氫鍵受體的數(shù)量不超過 10 個;

• 化合物的脂水分配系數(shù)的對數(shù)值 (logP) 不超過 5;

• 化合物中可旋轉(zhuǎn)鍵的數(shù)量不超過 10 個

 
 

圖 1. “Lipinski” 五原則。

 

符合 “Lipinski” 五規(guī)則的化合物會有更好的藥代動力學性質(zhì)，在生物體內(nèi)代謝過程中會有更高的生物利用度，因而也更有可能成為口服藥物。

多樣性：化合物庫的分子結(jié)構(gòu)多樣性是實現(xiàn)其生物活性多樣性的基礎。評價化合物庫多樣性的指標如下：

• 谷本相似性：谷本相似性越低，代表化合物庫的多樣性越高

• Fsp3 值：Fsp3 代表化合物 sp3 雜化碳元素數(shù)/化合物碳元素總數(shù)，值越大，說明化合物空間越復雜，化合物庫的多樣性越高

• 骨架多樣性：化合物庫中包含的骨架類型越多，則多樣性越高

• 官能團多樣性

• 取代基多樣性

• 立體化學多樣性

首先，它突破了創(chuàng)新目標: 類藥多樣性化合物庫旨在探索以前未被發(fā)掘的化合物結(jié)構(gòu)，幫助研究人員可以尋找到更有效、更具選擇性的新藥目標。

這種以創(chuàng)新性為驅(qū)動的篩選可以推動新藥研發(fā)的突破，為治療那些過去無法解決的疾病帶來新的可能性。

第二，它易于藥物物性優(yōu)化: 類藥多樣性化合物庫的官能團多樣性使研究人員能夠針對藥物分子的特定性質(zhì)進行優(yōu)化。基于庫中化合物的廣泛化學空間，研究人員可以測試各種官能團對藥物吸收、分布、代謝和排泄（ADME）性質(zhì)的影響，有助于提高藥物的生物利用度和穩(wěn)定性，增強藥物的臨床效果。

 

圖 2. 基于廣泛化學空間的高效篩選^[1]。

 

最后，類藥多樣性化合物庫利于高效篩選: 類藥多樣性化合物庫的廣泛化學空間為高效篩選提供結(jié)構(gòu)基礎。研究人員可以從庫中快速篩選大量的化合物，并評估它們與特定疾病靶點之間的相互作用。

這種高通量篩選方法能夠迅速識別潛在的活性化合物，提高藥物發(fā)現(xiàn)的效率，為新藥研發(fā)提供有效的候選物。

Kelly L. Johnston 等人構(gòu)建了 Wolbachia 感染的 C6/36 細胞模型，對含有 10000 個化合物的多樣性化合物庫進行了篩選，希望找到能夠具有抗沃爾巴克氏體活性的藥物。通過顯微鏡觀察細胞融合度來評估直接細胞毒性，結(jié)果從含有 10000 個化合物的多樣性庫中篩選出來了 50 個抗沃爾巴克氏體藥物，達到了 0.5% 的命中率[2]。

圖 3. 基于多樣性化合物庫的抗 Wolbachia 藥物篩選流程^[2]。

 

 

Matthew Abraham 等人評估了來自 GHCDL 多樣性化合物庫的 68,614 種化合物對不同生長時期的瘧疾寄生蟲的活性影響，發(fā)現(xiàn)在這 68,614 個化合物中存在 382 種具有較強抗瘧活性(IC₅₀<10 μM)的化合物骨架，還有六種骨架具有極強的抑制活性(IC₅₀<1 μM)[3]。這項研究極大地突出了化合物骨架豐富多樣的類藥化合物在新藥研發(fā)上的優(yōu)勢。

圖 4. 基于 GHCDL 多樣性化合物庫的抗瘧活性篩選^[3]。

 

 

▐  MCE 類藥多樣性化合物庫
MCE 類藥多樣性化合物庫包括 50K Diversity Library (含 50,000 種化合物)、5K Scaffold Library (含 5,000 種化合物)、3D Diverse Fragment Library (含 5,196 種化合物)，庫中包含取代基、官能團、立體化學、骨架多樣的化合物，這些化合物占據(jù)了廣泛的“化學空間”，有利于科研人員發(fā)現(xiàn)多樣性的生物學效應。
除此之外，庫中化合物具有類藥性，符合“Lipinski 五原則”，分子量適中(230~500)，便于后續(xù)修飾；且均經(jīng)過篩選 (如 MedChem Filter)，剔除了不合適的化學結(jié)構(gòu)，避免“目標錯誤”，具備溶解性良好 (-3.2，口服生物利用度好(0)，藥物轉(zhuǎn)運性佳 (2.5) 等優(yōu)勢，可以廣泛地應用于高通量篩選 (HTS) 和高內(nèi)涵篩選 (HCS)。
 
我們的優(yōu)勢：MCE 類藥多樣性化合物庫價格低、可選多規(guī)格及排布方式，提供大量重復、現(xiàn)貨供應。無論您是需要突破創(chuàng)新的靶點，還是尋找新的化合物合成路徑，我們的化合物庫一定能夠滿足您的需求，再也沒有束縛您的研究之旅!
 

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50K Diversity Library 由 50,000 種類藥化合物組成。依據(jù)谷本相似性（Tanimoto Coefficient）及聚類算法（Bemis-Murcko）對上百萬化合物進行篩選以確保結(jié)構(gòu)多樣性。優(yōu)選的 5 萬化合物平均谷本相似數(shù)為 0.52，共包含 36,857 個化合物簇且每簇僅包含 1-7 個化合物。除此之外，確保每簇化合物具有盡可能多的官能團，從而實現(xiàn)化合物庫取代基、官能團、立體化學、骨架多樣，占據(jù)廣泛的“化學空間”。

5K Scaffold Library 由 5,000 種類藥化合物組成，每種化合物代表一種結(jié)構(gòu)骨架，最大程度保證了庫的結(jié)構(gòu)多樣性。所有化合物均具有類藥性，符合“Lipinski 五規(guī)則”，分子量適中（300。

3D Diverse Fragment Library 由 5,196 個非平面片段分子組成（平均 Fsp3 值為 0.58），超過 4,700 個片段至少包含一個手性中心。本庫設計的關鍵元素是 3D 結(jié)構(gòu)、多樣性、生物反應性等。另，庫中化合物在保證高 sp3 中心和 3D 結(jié)構(gòu)優(yōu)勢的同時，還有效提高了片段潛在生物活性，為基于片段的藥物發(fā)現(xiàn)提供了更高的片段命中優(yōu)化概率，增加了找到創(chuàng)新命中的可能性。

[1] Probst D, et al. Exploring DrugBank in Virtual Reality Chemical Space. J Chem Inf Model. 2018 Sep 24;58(9):1731-1735. 
 
[2] Johnston, K. L. et al. Identification and prioritization of novel anti-wolbachia chemotypes from screening a 10,000-compound diversity library. Science Advances, (2017). 3(9), eaao1551.
 
[3] Abraham M, et al. Probing the Open Global Health Chemical Diversity Library for Multistage-Active Starting Points for Next-Generation Antimalarials. ACS Infect Dis. 2020 Apr 10;6(4):613-628.