線粒體相關(guān)的質(zhì)量控制網(wǎng)絡(luò)詳解

瀏覽次數(shù)：821　發(fā)布日期：2023-11-27　

線粒體生物發(fā)生

線粒體質(zhì)量控制 (mitochondrial quality control，MQC) 是監(jiān)測(cè)線粒體質(zhì)量的一個(gè)綜合網(wǎng)絡(luò)，也是一種細(xì)胞內(nèi)源性保護(hù)程序，對(duì)于維持線粒體穩(wěn)態(tài)和功能至關(guān)重要^[1]。MQC 會(huì)通過協(xié)調(diào)生物發(fā)生、線粒體裂變、融合、線粒體蛋白水解和線粒體自噬降解等各種過程來共同調(diào)控維持線粒體穩(wěn)態(tài)^[2]。
通常情況下，線粒體運(yùn)作一段時(shí)間后，功能會(huì)呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，這時(shí)線粒體間便會(huì)發(fā)生融合，共用一套內(nèi)部體系，來維持線粒體正常功能。不久后，線粒體功能再次出現(xiàn)運(yùn)轉(zhuǎn)障礙，于是線粒體開始分裂，清除損傷線粒體。狀態(tài)較好的線粒體還將繼續(xù)融合，被清除的線粒體便會(huì)通過自噬途徑進(jìn)行降解回收利用。
線粒體分裂，融合與自噬都是為了讓線粒體更好的執(zhí)行它的任務(wù)：線粒體生物發(fā)生(圖 1)。

圖 1. 線粒體生物發(fā)生^[1]

線粒體生物發(fā)生是一種維持線粒體數(shù)量的再生程序，用新的和健康的線粒體替換舊的和受損的線粒體。線粒體生物發(fā)生由線粒體基因 (mtDNA) 和核基因 (nDNA) 共同調(diào)控，其過程由多個(gè)轉(zhuǎn)錄因子共同調(diào)節(jié)發(fā)生^[3]。通過線粒體生物發(fā)生產(chǎn)生的新線粒體可促進(jìn) ATP 生成，以滿足生理 (如運(yùn)動(dòng)和寒冷) 和病理 (如糖尿病缺血性心肌病和缺血性心臟病) 狀態(tài)下的代謝需求^[4]。

線粒體動(dòng)力學(xué)

線粒體還是一種高度動(dòng)態(tài)的細(xì)胞器，可進(jìn)行連續(xù)循環(huán)的融合與分裂，以改變線粒體形態(tài)、大小及位置，該生理過程被稱為線粒體動(dòng)力學(xué)^[4]。
融合通常是一種防御反應(yīng)，兩個(gè)線粒體可以通過融合它們的內(nèi)外膜形成一個(gè)單一的管狀線粒體，來增強(qiáng)線粒體網(wǎng)絡(luò)的抵抗力 (圖 2)^[1]。線粒體融合是由線粒體外膜 (OMM) 的線粒體融合蛋白 1 和 2 (Mfn1/2) 和線粒體內(nèi)膜 (IMM) 的視神經(jīng)萎縮蛋白 1 (OPA1) 之間的同型和異型相互作用誘導(dǎo)的。線粒體融合可以決定 mtDNA、膜磷脂和呼吸相關(guān)蛋白的交換，以及三羧酸 (TCA) 循環(huán)的中間產(chǎn)物。因此，新形成的細(xì)胞器具有異質(zhì)性的膜電位和多樣化的蛋白質(zhì)、代謝物和 mtDNA 池^[4]。

圖 2. 線粒體融合的調(diào)控機(jī)制 (左) 和示意圖 (右)^[4-5]

相反，線粒體分裂將管狀線粒體網(wǎng)絡(luò)碎片成小的細(xì)胞器，有利于通過線粒體自噬消除去極化線粒體。

線粒體分裂主要有三步：1. 動(dòng)力相關(guān)蛋白1 (Drp1) 的磷酸化 (激活)；2. Drp1 通過與包括分裂蛋白1 (Fis1)、線粒體分裂因子(Mff) 和線粒體動(dòng)態(tài)蛋白 (MiD49 和 MiD51) 在內(nèi)的 Drp1 受體相互作用募集到 OMM；3. Drp1 組裝成環(huán)狀結(jié)構(gòu)，環(huán)繞并壓縮線粒體，消耗 GTP，產(chǎn)生兩個(gè)單獨(dú)的細(xì)胞器 (圖 3)。這一過程不僅可以滿足細(xì)胞增加的能量需求，還可以從整個(gè)線粒體網(wǎng)絡(luò)中分離出膜電位低的受損線粒體組分，以維持線粒體健康^[4]。

圖 3. 線粒體分裂的調(diào)控機(jī)制 (左) 和示意圖 (右)^[4-5]

在生理狀態(tài)下，線粒體融合和分裂互相牽制，使線粒體達(dá)到某種動(dòng)態(tài)平衡。該平衡一旦被打破，即線粒體融合和分裂受阻時(shí)，將導(dǎo)致線粒體功能受損，最終引發(fā)多種疾病^[6]。

線粒體蛋白穩(wěn)態(tài)

蛋白水解也是線粒體質(zhì)量控制機(jī)制之一，其對(duì)氧化應(yīng)激、錯(cuò)誤折疊、損壞的蛋白質(zhì)或電子傳輸鏈缺陷造成的損害作出反應(yīng)。提到線粒體蛋白水解，最重要的便是線粒體蛋白酶。

線粒體蛋白酶可降解不同線粒體區(qū)室中的缺陷蛋白。在基質(zhì)中，多種酶共同完成對(duì)錯(cuò)誤折疊、受損和氧化的蛋白質(zhì)的降解，以及一些代謝酶的周轉(zhuǎn)，形成 CLPXP 復(fù)合物和 Lon 蛋白酶同源物 (LONP)。蛋白質(zhì)水解產(chǎn)生多肽，這些多肽可以被輸出到細(xì)胞質(zhì)或被寡肽酶預(yù)序列蛋白酶 (PITRM1) 進(jìn)一步降解為氨基酸。在膜間隙，HTRA2 降解錯(cuò)誤折疊、受損和氧化的蛋白質(zhì)。

圖 4. 線粒體蛋白酶的調(diào)控^[5]

據(jù)統(tǒng)計(jì)，1,200 種線粒體蛋白質(zhì)中約有三分之二存在于基質(zhì)中，主要的基質(zhì) AAA 蛋白酶 (如 LONP 和 CLPP) 在線粒體的蛋白質(zhì)折疊穩(wěn)態(tài)控制機(jī)制中起著重要作用，其突變與人類遺傳病有關(guān)。例如，人類 LONP1 基因的突變會(huì)導(dǎo)致 CODAS 綜合征^[7]。人類 CLPP 基因的突變會(huì)導(dǎo)致 Perrault 綜合征等。總之，線粒體蛋白水解被認(rèn)為對(duì)維持線粒體功能至關(guān)重要。

線粒體自噬降解

往期小 M 已為大家詳細(xì)介紹說線粒體自噬，為避免贅述，此處作簡要說明。
線粒體自噬主要通過清除受損線粒體來實(shí)現(xiàn)質(zhì)量控制。線粒體自噬最明確的機(jī)制之一是 PINK1/Parkin 通路途徑，受損的線粒體也可以通過其他自噬途徑消除，包括 BCL2 相互作用蛋白 3 樣 (BNIP3L) 或 FUN14 結(jié)構(gòu)域包含 1 (FUNDC1) 依賴的線粒體自噬。以及依賴 ULK1 和 ATG5 非依賴的非經(jīng)典自噬。此外，線粒體也可被 Pink1 - Park2 依賴性線粒體源性囊泡清除。線粒體可能被隔離在空泡中，隨后從死亡細(xì)胞中擠出。線粒體也可能通過偏頭痛體介導(dǎo)的有絲分裂機(jī)制分泌^[8]。

圖 5. 線粒體自噬機(jī)制概述[10]

線粒體自噬的 Ub 依賴途徑和 Ub 非依賴性途徑

隨著研究的深入，越來越多的人類疾病與廣泛的線粒體缺陷有關(guān)。當(dāng)線粒體處于過度應(yīng)激或其質(zhì)量控制過程失敗時(shí)，細(xì)胞，組織甚至整個(gè)有機(jī)體都會(huì)做出反應(yīng)，線粒體功能異常將導(dǎo)致代謝、免疫炎癥和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生^[11-12]。

小結(jié)

本期小 M 為大家介紹了線粒體相關(guān)的質(zhì)量控制網(wǎng)絡(luò)，分別從生物發(fā)生、線粒體動(dòng)力學(xué) (裂變/融合)、線粒體蛋白水解和線粒體自噬降解等方面介紹了線粒體的質(zhì)量控制機(jī)制，其共同調(diào)控維持線粒體穩(wěn)態(tài)。作為 “科研汪” 的你一定要好好領(lǐng)悟哇~早日發(fā)Paper！

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參考文獻(xiàn)

[1] Gan Z, et al. Skeletal muscle mitochondrial remodeling in exercise and diseases. Cell Res. 2018;28(10):969-980.

[2] Zhou H, et al. TMBIM6 prevents VDAC1 multimerization and improves mitochondrial quality control to reduce sepsis-related myocardial injury. Metabolism. 2023;140:155383.

[3] Scarpulla RC. Transcriptional paradigms in mammalian mitochondrial biogenesis and function. Physiol Rev. 2008;88(2):611-638.

[4] Zhou H, et al. Role of mitochondrial quality surveillance in myocardial infarction: From bench to bedside. Ageing Res Rev. 2021;66:101250.

[5] Quirós PM, et al. New roles for mitochondrial proteases in health, ageing and disease. Nat Rev Mol Cell Biol. 2015;16(6):345-359.

[6] Archer SL. Mitochondrial dynamics--mitochondrial fission and fusion in human diseases. N Engl J Med. 2013;369(23):2236-2251.

[7] Strauss KA, et al. CODAS syndrome is associated with mutations of LONP1, encoding mitochondrial AAA+ Lon protease. Am J Hum Genet. 2015 Jan 8;96(1):121-35.

[8] Bao F, et al. Mitolysosome exocytosis, a mitophagy-independent mitochondrial quality control in flunarizine-induced parkinsonism-like symptoms. Sci Adv. 2022;8(15):eabk2376.

[9] Nunnari, et al. A mitochondrial protease with two catalytic subunits of nonoverlapping specificities. Science 262, 1997–2004 (1993).

[10] Lu Y, et al. Cellular mitophagy: Mechanism, roles in diseases and small molecule pharmacological regulation. Theranostics. 2023;13(2):736-766.

[11] Farmer T, et al. Tying trafficking to fusion and fission at the mighty mitochondria. Traffic. 2018;19(8):569-577.

[12] Cai Q, et al. Mitophagy in Alzheimer's Disease and Other Age-Related Neurodegenerative Diseases. Cells. 2020;9(1):150. Published 2020 Jan 8.

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