腫瘤類器官共培養(yǎng)模型系統(tǒng)：指導精準醫(yī)療的新方法
腫瘤精準醫(yī)療從實驗研究到臨床評價，已得到深入而廣泛的探索，以達到個體化治療和改善患者預后的目的。然而，基于基因型的腫瘤精準醫(yī)療存在一定的局限性或不足。腫瘤微環(huán)境（TME）內持續(xù)腫瘤增殖期間的基因組不穩(wěn)定性導致腫瘤內和腫瘤間的異質性，導致耐藥性和治療失敗。因此，TME內部引發(fā)的相互作用網絡阻礙了精準腫瘤治療的臨床應用。需要進一步開發(fā)臨床前模型來研究TME并指導臨床精準治療。
鑒于腫瘤內的異質腫瘤細胞和腫瘤相關細胞對復雜細胞間相互作用的進展貢獻不均，使用2D腫瘤細胞系的腫瘤研究結果受到了挑戰(zhàn)。癌癥類器官保留了TME的3D結構，為分子相互作用提供了物理背景。近年來，研究人員建立了腫瘤類器官共培養(yǎng)模型，用于闡明細胞間相互作用、腫瘤免疫反應機制和腫瘤轉移機制。
在中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院骨科研究團隊的一項綜述中，梳理了腫瘤類器官在人體多系統(tǒng)腫瘤研究中的應用，討論了腫瘤類器官模型系統(tǒng)在基因組分析和藥物篩選中的應用，并分析了一種新的腫瘤類器官共培養(yǎng)模型系統(tǒng)，以及其在研究細胞間相互作用、腫瘤內免疫反應以及腫瘤進化和個性化精準醫(yī)療的潛在機制方面的應用。這篇綜述提供了一個更好的視角，幫助研究人員將這種實用方法應用于腫瘤研究和精準醫(yī)學。研究成果發(fā)表在 Frontiers in Immunology 期刊題為“Cancer organoid co-culture model system: Novel approach to guide precision medicine”。
類器官是一種干細胞衍生的3D細胞培養(yǎng)物，它獲得了相應組織的結構、多種細胞類型的集合和功能。在過去的幾十年里，對干細胞的大量研究使人們更好地了解了它們的行為，出現(xiàn)了控制干細胞自組織和分化的方法，這為進一步建立類器官提供了科學依據(jù)。干細胞有兩種類型，一個是胚胎干細胞（ESCs），另一個是成體干細胞（ASCs）。ESCs具有發(fā)育全能性，可以分化成所有細胞類型，ASCs是未分化的干細胞，具有在特定器官中分化，維持穩(wěn)態(tài)和再生的能力。自1981年以來，干細胞研究的重大科學進步為類器官開發(fā)鋪平了道路（圖1）。類器官形成和生長的關鍵點是培養(yǎng)條件是否復制了干細胞的體內生態(tài)位信號通路，這有助于維持干細胞功能和誘導分化。
近年來，各種腫瘤類器官，包括結直腸癌（CRC），乳腺癌，肝細胞癌和非小細胞肺癌，已被開發(fā)用于藥物篩選，放療篩選，基因組編輯，移植和腫瘤基因鑒定。大多數(shù)腫瘤類器官是從患者來源的腫瘤樣本中獲得的，并在ASCs-類器官條件下生成，但CRISPR-Cas9核酸酶基因組編輯系統(tǒng)也建立了少數(shù)。
各種腫瘤類器官的產生需要不同的方法，沒有標準化的培養(yǎng)基或實驗程序，最佳組織通常從腫瘤邊緣獲得，壞死率最低。一般來說，整個過程是通過機械力和酶將腫瘤樣本消化成~1mm直徑的碎片，然后將組織懸浮液作為仿生支架接種到Matrigel上。與培養(yǎng)健康類器官不同，腫瘤類器官培養(yǎng)首選生長因子降低的培養(yǎng)基，以減少克隆選擇并避免混淆藥物治療效果。用于腫瘤類器官培養(yǎng)的生長因子包括Wnt3A、R-spondin-1、TGF-β受體抑制劑、表皮生長因子和Noggin，但這些因子在培養(yǎng)基中添加的組合和濃度取決于特定的癌癥類型。與初始培養(yǎng)過程相比，類器官傳代是培養(yǎng)過程中更簡單但必不可少的過程，必須關注的問題是可用于研究的癌癥類器官的傳代數(shù)。
隨著腫瘤類器官開發(fā)的進步，其已成為腫瘤研究中被廣泛接受的實用模型（圖2）。腫瘤類器官主要用于個性化醫(yī)療方法的藥物篩選。患者來源類器官（PDOs）的藥物反應主要模擬患者對相同藥物的初始反應。這些研究表明，驅動致癌途徑的基因變化與這種療法相對應。因此，藥物篩選是腫瘤研究中腫瘤類器官應用的首要環(huán)節(jié)，以篩選最有效的藥物并預測其治療效果。
腫瘤類器官的原位移植已在臨床前模型中建立。測序分析通常用于鑒定類型特異性差異表達的基因。進行RNA測序分析和全外顯子組測序以鑒定腫瘤相關基因。此外，隨著時間的推移，這些技術是腫瘤類器官的主要認證方法，靶向測序用于識別靶點突變。CRISPR-Cas9技術在基因組編輯領域的革命性技術，已應用于類器官研究。
腫瘤類器官現(xiàn)在是腫瘤研究中的多功能工具，但是也存在一些缺點。類器官僅包括上皮層，而沒有周圍間充質、免疫細胞、神經系統(tǒng)或肌肉層等天然微環(huán)境。開發(fā)一種新型的腫瘤類器官與其他細胞或類器官共培養(yǎng)模型系統(tǒng)可以概括細胞間相互作用。此外，應改進培養(yǎng)基以促進類器官生長和長期擴增，同時盡量減少培養(yǎng)基中生長因子對類器官行為的影響。
圖2 腫瘤類器官建立的程序及共培養(yǎng)系統(tǒng)的應用。將來自手術切除的腫瘤或活檢的腫瘤組織解剖成小塊或消化成細胞，與基質膠混合，并在補充有特定生長因子的培養(yǎng)基中培養(yǎng)。將腫瘤類器官（無論是否解剖成細胞）與類器官、癌癥相關成纖維細胞或相關細胞（主要是免疫細胞）共培養(yǎng)，以模擬腫瘤或TME內特定細胞之間的相互作用。
共培養(yǎng)是一種在同一培養(yǎng)環(huán)境中直接或間接培養(yǎng)多種不同細胞類型的方法。建立腫瘤類器官共培養(yǎng)模型有三個主要目的。第一個也是最常見的應用是通過腫瘤內特定細胞類型之間的直接或間接相互作用來驅動類器官的形成。第二個是產生特異性腫瘤靶向細胞毒性免疫細胞，用于使用腫瘤類器官進行腫瘤治療。第三個是檢測腫瘤類器官和特定細胞之間的免疫串擾，這種串擾通常是通過一個細胞群的懸浮來實現(xiàn)的，通常是腫瘤相關的成纖維細胞，通過分泌信號因子和細胞因子來調節(jié)類器官的培養(yǎng)基。此外，腫瘤類器官與特定類型細胞的共培養(yǎng)系統(tǒng)可用于不同的研究目的，并且腫瘤類器官與多種類型細胞的共培養(yǎng)可以準確地模擬腫瘤狀況。
Farin等人建立了CRC類器官和CAFs（腫瘤相關成纖維細胞）共培養(yǎng)物，獲得了CRC中成纖維細胞可塑性的體外模型，揭示了共培養(yǎng)增加了由Wnt和IWP-2調節(jié)的CAFs的收縮性。此外，還開發(fā)了用于藥物測試和闡明CRC-CAF串擾的CRC PDO-CAF模型，表明CAFs在不添加生長因子的情況下維持了水凝膠中CRC類器官的增殖，并恢復了CRC類器官單獨培養(yǎng)中缺失的、但存在于腫瘤中的獨特信號通路。這表明CRC-CAF共培養(yǎng)模型適用于藥物評估，并有助于我們更接近個性化腫瘤藥物的目標。同樣，CAFs還促進了體外HCC腫瘤類器官和移植異種移植模型的生長。CAFs對腫瘤進展至關重要，CAFs和腫瘤類器官的共培養(yǎng)可以概括腫瘤起源內的TME。
腫瘤類器官共培養(yǎng)模型的主要應用是與免疫細胞的共培養(yǎng)，包括細胞毒性T淋巴細胞和樹突狀細胞，NK細胞，巨噬細胞和淋巴細胞。為了獲得腫瘤反應性T細胞，添加外周血淋巴細胞并與非小細胞肺癌類器官共培養(yǎng)，為產生用于過繼T細胞轉移的患者特異性T細胞提供了臨床可行的策略。最近，開發(fā)了一種新穎的共培養(yǎng)方法來預測精準醫(yī)學的療效，以實現(xiàn)對胃癌患者的更好預后，使用癌癥抗原刺激抗原呈遞樹突狀細胞（DC），然后與CD8+ T細胞共培養(yǎng)以促進這些T細胞的細胞溶解和增殖，然后與患者來源的胃癌類器官共培養(yǎng)。這種方法可能被認為在TME中更相關，而不是由人工方法誘導T細胞活化。PDO與免疫細胞聯(lián)合檢查點阻斷抑制劑共培養(yǎng)已被應用于腫瘤精準醫(yī)學的一系列研究，為預測PDO的精準治療效果提供了重要的見解。這個過程需要近十天，包括手術切除后的腫瘤類器官建立、免疫細胞的制備、共培養(yǎng)、藥物測試和療效測定。這種新穎的平臺可以在微觀水平上指導臨床治療，并使患者受益，而無需基于類器官培養(yǎng)技術的進步而需要長時間的等待。
CAR-T細胞是經過基因工程改造以表達靶向特定抗原的嵌合受體的 T 細胞，通過直接的T細胞毒性來明確識別和消除癌細胞。腫瘤類器官和CAR-T細胞的共培養(yǎng)為預測CAR-T細胞功效和毒性評估提供了一個平臺。最近，Chen等人建立了一個成功的臨床前測試離體技術平臺，用于共培養(yǎng)模型系統(tǒng)，以評估CAR-T細胞介導的針對MUC1的膀胱癌類器官的細胞毒性。腫瘤類器官保留了腫瘤起源的組織學特征、細胞多樣性、遺傳異質性和突變多樣性。因此，CAR來源細胞和腫瘤類器官的共培養(yǎng)可以充分捕獲免疫治療的分子和細胞過程，在預測治療效果和細胞毒性方面顯示出巨大的潛力。
癌癥類器官有一個主要缺點：免疫細胞和特定類型的腫瘤相關基質細胞類器官較少。腫瘤類器官共培養(yǎng)模型系統(tǒng)似乎可以解決這個問題（圖3）。這種方法可能被認為更接近TME內部發(fā)生的情況。關于腫瘤相關細胞的共培養(yǎng)，CAFs占大多數(shù)腫瘤類器官共培養(yǎng)研究。CAFs作為TME的重要補充，已被證明可以促進腫瘤進展并促進治療耐藥性。
由于保持異質性和TME，CAR-工程淋巴細胞和腫瘤類器官的先進技術在個性化醫(yī)療中具有優(yōu)勢。CAR-工程淋巴細胞結合類器官在藥物測試、基因組編輯和高通量篩選中的應用將是未來的研究方向。然而，由于CAR-T細胞免疫療法在實體瘤中的治療效果不如在血癌中的治療效果，這是由于TME中運輸不良、持久性有限、浸潤有限以及T細胞抑制活性有限，因此迄今為止在這一領域的研究很少。因此，有人提出檢查點阻斷抑制劑與CAR-工程細胞相結合是一種有前途的實體瘤治療方法，其類器官平臺可提供環(huán)境的再現(xiàn)。最近，CAR-工程細胞療法已擴展到新型細胞類型，NK細胞中CAR的表達被認為是一種更成功的變體�；谀[瘤類器官的共培養(yǎng)系統(tǒng)可以為評估過繼細胞療法的臨床治療效果提供一個平臺。此外，必須鑒定特定癌細胞中改變的表面抗原中的基因突變，為該方法提供主要證據(jù)，以實現(xiàn)更高的靶向和治療效率。為了擴大其應用范圍，需要進一步研究建立用于類器官腫瘤研究的各種共培養(yǎng)模型系統(tǒng)。
參考文獻：Yuan J, Li X, Yu S. Cancer organoid co-culture model system: Novel approach to guide precision medicine. Front Immunol. 2023 Jan 12;13:1061388. doi: 10.3389/fimmu.2022.1061388. PMID: 36713421; PMCID: PMC9877297.
原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36713421/
小編旨在分享、學習、交流生物科學等領域的研究進展。如有侵權或引文不當請聯(lián)系小編修正。如有任何的想法以及建議，歡迎聯(lián)系小編。感謝各位的瀏覽以及關注！
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鑒于腫瘤內的異質腫瘤細胞和腫瘤相關細胞對復雜細胞間相互作用的進展貢獻不均，使用2D腫瘤細胞系的腫瘤研究結果受到了挑戰(zhàn)。癌癥類器官保留了TME的3D結構，為分子相互作用提供了物理背景。近年來，研究人員建立了腫瘤類器官共培養(yǎng)模型，用于闡明細胞間相互作用、腫瘤免疫反應機制和腫瘤轉移機制。
在中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院骨科研究團隊的一項綜述中，梳理了腫瘤類器官在人體多系統(tǒng)腫瘤研究中的應用，討論了腫瘤類器官模型系統(tǒng)在基因組分析和藥物篩選中的應用，并分析了一種新的腫瘤類器官共培養(yǎng)模型系統(tǒng)，以及其在研究細胞間相互作用、腫瘤內免疫反應以及腫瘤進化和個性化精準醫(yī)療的潛在機制方面的應用。這篇綜述提供了一個更好的視角，幫助研究人員將這種實用方法應用于腫瘤研究和精準醫(yī)學。研究成果發(fā)表在 Frontiers in Immunology 期刊題為“Cancer organoid co-culture model system: Novel approach to guide precision medicine”。
類器官是一種干細胞衍生的3D細胞培養(yǎng)物，它獲得了相應組織的結構、多種細胞類型的集合和功能。在過去的幾十年里，對干細胞的大量研究使人們更好地了解了它們的行為，出現(xiàn)了控制干細胞自組織和分化的方法，這為進一步建立類器官提供了科學依據(jù)。干細胞有兩種類型，一個是胚胎干細胞（ESCs），另一個是成體干細胞（ASCs）。ESCs具有發(fā)育全能性，可以分化成所有細胞類型，ASCs是未分化的干細胞，具有在特定器官中分化，維持穩(wěn)態(tài)和再生的能力。自1981年以來，干細胞研究的重大科學進步為類器官開發(fā)鋪平了道路（圖1）。類器官形成和生長的關鍵點是培養(yǎng)條件是否復制了干細胞的體內生態(tài)位信號通路，這有助于維持干細胞功能和誘導分化。
圖1 類器官和共培養(yǎng)系統(tǒng)開發(fā)。類器官和腫瘤類器官的歷史以及各種腫瘤類器官和特定細胞類型的成熟共培養(yǎng)系統(tǒng)。
近年來，各種腫瘤類器官，包括結直腸癌（CRC），乳腺癌，肝細胞癌和非小細胞肺癌，已被開發(fā)用于藥物篩選，放療篩選，基因組編輯，移植和腫瘤基因鑒定。大多數(shù)腫瘤類器官是從患者來源的腫瘤樣本中獲得的，并在ASCs-類器官條件下生成，但CRISPR-Cas9核酸酶基因組編輯系統(tǒng)也建立了少數(shù)。
各種腫瘤類器官的產生需要不同的方法，沒有標準化的培養(yǎng)基或實驗程序，最佳組織通常從腫瘤邊緣獲得，壞死率最低。一般來說，整個過程是通過機械力和酶將腫瘤樣本消化成~1mm直徑的碎片，然后將組織懸浮液作為仿生支架接種到Matrigel上。與培養(yǎng)健康類器官不同，腫瘤類器官培養(yǎng)首選生長因子降低的培養(yǎng)基，以減少克隆選擇并避免混淆藥物治療效果。用于腫瘤類器官培養(yǎng)的生長因子包括Wnt3A、R-spondin-1、TGF-β受體抑制劑、表皮生長因子和Noggin，但這些因子在培養(yǎng)基中添加的組合和濃度取決于特定的癌癥類型。與初始培養(yǎng)過程相比，類器官傳代是培養(yǎng)過程中更簡單但必不可少的過程，必須關注的問題是可用于研究的癌癥類器官的傳代數(shù)。
隨著腫瘤類器官開發(fā)的進步，其已成為腫瘤研究中被廣泛接受的實用模型（圖2）。腫瘤類器官主要用于個性化醫(yī)療方法的藥物篩選。患者來源類器官（PDOs）的藥物反應主要模擬患者對相同藥物的初始反應。這些研究表明，驅動致癌途徑的基因變化與這種療法相對應。因此，藥物篩選是腫瘤研究中腫瘤類器官應用的首要環(huán)節(jié)，以篩選最有效的藥物并預測其治療效果。
腫瘤類器官的原位移植已在臨床前模型中建立。測序分析通常用于鑒定類型特異性差異表達的基因。進行RNA測序分析和全外顯子組測序以鑒定腫瘤相關基因。此外，隨著時間的推移，這些技術是腫瘤類器官的主要認證方法，靶向測序用于識別靶點突變。CRISPR-Cas9技術在基因組編輯領域的革命性技術，已應用于類器官研究。
腫瘤類器官現(xiàn)在是腫瘤研究中的多功能工具，但是也存在一些缺點。類器官僅包括上皮層，而沒有周圍間充質、免疫細胞、神經系統(tǒng)或肌肉層等天然微環(huán)境。開發(fā)一種新型的腫瘤類器官與其他細胞或類器官共培養(yǎng)模型系統(tǒng)可以概括細胞間相互作用。此外，應改進培養(yǎng)基以促進類器官生長和長期擴增，同時盡量減少培養(yǎng)基中生長因子對類器官行為的影響。
共培養(yǎng)是一種在同一培養(yǎng)環(huán)境中直接或間接培養(yǎng)多種不同細胞類型的方法。建立腫瘤類器官共培養(yǎng)模型有三個主要目的。第一個也是最常見的應用是通過腫瘤內特定細胞類型之間的直接或間接相互作用來驅動類器官的形成。第二個是產生特異性腫瘤靶向細胞毒性免疫細胞，用于使用腫瘤類器官進行腫瘤治療。第三個是檢測腫瘤類器官和特定細胞之間的免疫串擾，這種串擾通常是通過一個細胞群的懸浮來實現(xiàn)的，通常是腫瘤相關的成纖維細胞，通過分泌信號因子和細胞因子來調節(jié)類器官的培養(yǎng)基。此外，腫瘤類器官與特定類型細胞的共培養(yǎng)系統(tǒng)可用于不同的研究目的，并且腫瘤類器官與多種類型細胞的共培養(yǎng)可以準確地模擬腫瘤狀況。
Farin等人建立了CRC類器官和CAFs（腫瘤相關成纖維細胞）共培養(yǎng)物，獲得了CRC中成纖維細胞可塑性的體外模型，揭示了共培養(yǎng)增加了由Wnt和IWP-2調節(jié)的CAFs的收縮性。此外，還開發(fā)了用于藥物測試和闡明CRC-CAF串擾的CRC PDO-CAF模型，表明CAFs在不添加生長因子的情況下維持了水凝膠中CRC類器官的增殖，并恢復了CRC類器官單獨培養(yǎng)中缺失的、但存在于腫瘤中的獨特信號通路。這表明CRC-CAF共培養(yǎng)模型適用于藥物評估，并有助于我們更接近個性化腫瘤藥物的目標。同樣，CAFs還促進了體外HCC腫瘤類器官和移植異種移植模型的生長。CAFs對腫瘤進展至關重要，CAFs和腫瘤類器官的共培養(yǎng)可以概括腫瘤起源內的TME。
腫瘤類器官共培養(yǎng)模型的主要應用是與免疫細胞的共培養(yǎng)，包括細胞毒性T淋巴細胞和樹突狀細胞，NK細胞，巨噬細胞和淋巴細胞。為了獲得腫瘤反應性T細胞，添加外周血淋巴細胞并與非小細胞肺癌類器官共培養(yǎng)，為產生用于過繼T細胞轉移的患者特異性T細胞提供了臨床可行的策略。最近，開發(fā)了一種新穎的共培養(yǎng)方法來預測精準醫(yī)學的療效，以實現(xiàn)對胃癌患者的更好預后，使用癌癥抗原刺激抗原呈遞樹突狀細胞（DC），然后與CD8+ T細胞共培養(yǎng)以促進這些T細胞的細胞溶解和增殖，然后與患者來源的胃癌類器官共培養(yǎng)。這種方法可能被認為在TME中更相關，而不是由人工方法誘導T細胞活化。PDO與免疫細胞聯(lián)合檢查點阻斷抑制劑共培養(yǎng)已被應用于腫瘤精準醫(yī)學的一系列研究，為預測PDO的精準治療效果提供了重要的見解。這個過程需要近十天，包括手術切除后的腫瘤類器官建立、免疫細胞的制備、共培養(yǎng)、藥物測試和療效測定。這種新穎的平臺可以在微觀水平上指導臨床治療，并使患者受益，而無需基于類器官培養(yǎng)技術的進步而需要長時間的等待。
CAR-T細胞是經過基因工程改造以表達靶向特定抗原的嵌合受體的 T 細胞，通過直接的T細胞毒性來明確識別和消除癌細胞。腫瘤類器官和CAR-T細胞的共培養(yǎng)為預測CAR-T細胞功效和毒性評估提供了一個平臺。最近，Chen等人建立了一個成功的臨床前測試離體技術平臺，用于共培養(yǎng)模型系統(tǒng)，以評估CAR-T細胞介導的針對MUC1的膀胱癌類器官的細胞毒性。腫瘤類器官保留了腫瘤起源的組織學特征、細胞多樣性、遺傳異質性和突變多樣性。因此，CAR來源細胞和腫瘤類器官的共培養(yǎng)可以充分捕獲免疫治療的分子和細胞過程，在預測治療效果和細胞毒性方面顯示出巨大的潛力。
癌癥類器官有一個主要缺點：免疫細胞和特定類型的腫瘤相關基質細胞類器官較少。腫瘤類器官共培養(yǎng)模型系統(tǒng)似乎可以解決這個問題（圖3）。這種方法可能被認為更接近TME內部發(fā)生的情況。關于腫瘤相關細胞的共培養(yǎng)，CAFs占大多數(shù)腫瘤類器官共培養(yǎng)研究。CAFs作為TME的重要補充，已被證明可以促進腫瘤進展并促進治療耐藥性。
圖3 腫瘤類器官共培養(yǎng)的四種條件綜述。
由于保持異質性和TME，CAR-工程淋巴細胞和腫瘤類器官的先進技術在個性化醫(yī)療中具有優(yōu)勢。CAR-工程淋巴細胞結合類器官在藥物測試、基因組編輯和高通量篩選中的應用將是未來的研究方向。然而，由于CAR-T細胞免疫療法在實體瘤中的治療效果不如在血癌中的治療效果，這是由于TME中運輸不良、持久性有限、浸潤有限以及T細胞抑制活性有限，因此迄今為止在這一領域的研究很少。因此，有人提出檢查點阻斷抑制劑與CAR-工程細胞相結合是一種有前途的實體瘤治療方法，其類器官平臺可提供環(huán)境的再現(xiàn)。最近，CAR-工程細胞療法已擴展到新型細胞類型，NK細胞中CAR的表達被認為是一種更成功的變體�；谀[瘤類器官的共培養(yǎng)系統(tǒng)可以為評估過繼細胞療法的臨床治療效果提供一個平臺。此外，必須鑒定特定癌細胞中改變的表面抗原中的基因突變，為該方法提供主要證據(jù)，以實現(xiàn)更高的靶向和治療效率。為了擴大其應用范圍，需要進一步研究建立用于類器官腫瘤研究的各種共培養(yǎng)模型系統(tǒng)。
參考文獻：Yuan J, Li X, Yu S. Cancer organoid co-culture model system: Novel approach to guide precision medicine. Front Immunol. 2023 Jan 12;13:1061388. doi: 10.3389/fimmu.2022.1061388. PMID: 36713421; PMCID: PMC9877297.
原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36713421/
小編旨在分享、學習、交流生物科學等領域的研究進展。如有侵權或引文不當請聯(lián)系小編修正。如有任何的想法以及建議，歡迎聯(lián)系小編。感謝各位的瀏覽以及關注！
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