冷腫瘤的形成機制及使冷腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)闊崮[瘤的方法介紹
“冷熱” 腫瘤如何劃分？根據(jù)腫瘤微環(huán)境中免疫細胞的空間分布情況，將腫瘤分為三種基本的免疫表型：免疫炎癥型、免疫排斥型和免疫沙漠型。其中免疫炎性腫瘤即為 “熱腫瘤”,免疫排斥瘤和免疫沙漠瘤皆可稱為 “冷腫瘤”。
簡單來講，“冷”腫瘤缺乏先天免疫，而在“熱” 腫瘤中，免疫細胞較為活躍，其內(nèi)環(huán)境也被大量的 T 細胞所浸潤。
因此，具有炎癥表型的 “熱腫瘤” 往往對 ICIs 更敏感。但對于“冷腫瘤” 來說，免疫細胞很難識別并殺傷，免疫檢查點抑制劑也就難以發(fā)揮作用，這也是導(dǎo)致“冷腫瘤”對 ICIs 治療失效的主要原因[1]。
現(xiàn)有研究表明，使細胞毒性效應(yīng) T 細胞富集到“冷”腫瘤中，能夠使“冷腫瘤”轉(zhuǎn)變?yōu)?ldquo;熱腫瘤”從而顯著提高腫瘤對免疫檢查點抑制劑 ICIs 治療的反應(yīng)[2][3]。
① 腫瘤相關(guān)抗原缺乏；
② 抗原呈遞細胞 (APCs) 缺陷；
③ T 細胞活化缺失；
④ T 細胞向腫瘤的運輸受損。
▐ 腫瘤相關(guān)抗原缺乏
人體的免疫系統(tǒng)能夠識別健康細胞及腫瘤細胞，因為后者表達腫瘤相關(guān)抗原、腫瘤特異性抗原、癌癥種系抗原，這些抗原會被體內(nèi)的 CD8+ T 細胞識別并實現(xiàn)免疫應(yīng)答[5]。目前研究表明，腫瘤抗原釋放的動力學(xué)與不同形式的自發(fā)或誘導(dǎo)癌細胞死亡相關(guān)，最后導(dǎo)致 T 細胞的反應(yīng)效果[6]。
▐ 抗原呈遞細胞缺陷
腫瘤免疫在很大程度上依賴于 APCs 介導(dǎo)的效應(yīng) T 細胞的啟動和激活，而樹突細胞 (Dendritic cells, DCs) 是機體功能最強的 APCs。但在很多腫瘤中發(fā)現(xiàn) DCs 是有缺陷的，造成這種缺陷的原因可能是由于腫瘤細胞分泌的細胞因子 (IL-10，IL-8)、生長因子 (VEGF)、信號分子 (STAT3) 等影響了 DCs 的分化、成熟、功能[7]。
▐ T 細胞活化缺失
T 細胞的活化缺失，其主要原因是因為 APCs 的激活或者缺乏共刺激[8][9]。有研究證據(jù)表明缺乏或傳遞 FRP1 變體的 DCs 在抗原呈遞和 T 細胞激活失敗時，會導(dǎo)致乳腺癌及結(jié)直腸癌患者的腫瘤免疫反應(yīng)，降低總體生存率[8]。
▐ T 細胞向腫瘤的運輸受損
T 細胞向腫瘤的運輸受損，主要由以下原因造成：免疫抑制腫瘤周圍基質(zhì)和腫瘤細胞改變對 CD8+ T 細胞的排斥作用，最近一項研究就將腫瘤基質(zhì)細胞與腫瘤免疫中的 PD-L1 應(yīng)答聯(lián)系了起來[9]。而腫瘤細胞中 PTEN 的缺失可增加免疫抑制細胞因子的表達，從而導(dǎo)致 T 細胞介導(dǎo)的腫瘤殺傷被抑制，并減少 T 細胞向腫瘤運輸[10]。
T 細胞向腫瘤的運輸受損的另一個原因是趨化因子及細胞因子的影響，炎癥環(huán)境下分泌的趨化因子可以使未成熟的 DCs 細胞向腫瘤聚集，并且由 DCs 細胞產(chǎn)生的趨化因子 CXCL16 及其受體 CXCR6 與 CD4+ 和 CD8+ T 細胞募集增有關(guān)，因此趨化因子的缺乏可能會導(dǎo)致 T 細胞的募集受損[11][12]。細胞因子則是 DCs 細胞產(chǎn)生活性的必需品，如由 DCs 產(chǎn)生的I型干擾素 (IFN-I) 可以以自分泌方式產(chǎn)生具有活性的 DC1s[13]。
針對冷腫瘤形成的機制，使冷腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)闊崮[瘤的方法有：
① 使用可以誘導(dǎo)表觀遺傳的藥物如 DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑 DNMTi，來增強腫瘤抗原的表達[14]。
② 利用 NK 治療法，如離體活化的自然殺傷細胞 (NK) 來改善腫瘤抗原缺乏或抗原呈遞機制不足 (如圖 3 所示)[15]。
③ 對于 T 細胞活化缺失則可以通過放化療[16]、溶瘤病毒[17]、PRR 或 CD 40 激動劑[18][19]、腫瘤疫苗等方法來重新啟動 T 細胞或與少量活化的 T 細胞產(chǎn)生協(xié)同作用[20]。
④ 若 T 細胞向腫瘤的運輸受損，則可以將 TGF-β 抗體阻斷劑和 TGF-β 受體拮抗劑與 PD-L1 抗體結(jié)合使用，共同誘導(dǎo) T 細胞向腫瘤募集[21]，也可以利用抗血管生成藥物來增加T細胞在腫瘤細胞的浸潤。
⑤ 開發(fā)將特定腫瘤抗原抗體片段與修飾細胞因子相結(jié)合免疫細胞因子，來特異性激活腫瘤內(nèi)的免疫系統(tǒng)并減少全身副作用[22]。
圖 3. NK-DC 細胞互相干擾[15] 。
NK 細胞被靶腫瘤細胞或細胞因子激活后，會產(chǎn)生 IFN-γ 和腫瘤壞死因子 (TNF)-α，從而促進 DC 成熟。DC 的成熟也強烈依賴于 NK 細胞上激活受體（例如 NKp30 和 NKG2D）的參與。成熟的 DC (mDC) 反過來會產(chǎn)生白細胞介素 (IL)-12、IL-15 和 IL-18，增強 NK 細胞的細胞毒性和 IFN-γ 分泌。NK細胞還可以通過激活 NKp30 和抑制性殺傷細胞免疫球蛋白樣受體以及 NKG2A/CD94 來區(qū)分未成熟（iDC）和 mDC 并消除未成熟 DC（iDC），從而維持 mDC 群體的質(zhì)量（DC editing）。漿細胞樣 DC (pDC) 分泌的 IFN-α 可以進一步增強 NK 細胞的細胞毒性。NK 誘導(dǎo)的腫瘤細胞裂解提供抗原，該抗原可以被 DC 吸收用于抗原呈遞。一旦成熟，負載抗原的 mDC 將遷移到腫瘤引流淋巴結(jié)，將腫瘤抗原交叉呈遞給初始 T 細胞，并誘導(dǎo)其分化為腫瘤特異性 CD8+ 細胞毒性 T 細胞和 CD4+ T 輔助 1 (Th1) 細胞。
以上的治療方法中溶瘤病毒療法以及腫瘤疫苗是被認為具有強大抗癌活性的新興療法。
：溶瘤病毒療法
溶瘤病毒療法不僅能夠選擇性的使腫瘤溶解外，而且通過溶瘤病毒裂解腫瘤細胞而誘導(dǎo)釋放的 TAA、PAMP、DAMP 等可以激活體內(nèi)的先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)，改變腫瘤的免疫微環(huán)境使冷腫瘤變?yōu)闊崮[瘤[23]。在實際的應(yīng)用中，T-VEC 就被證實是可以有效治療黑色素瘤的溶瘤病毒[24]。臨床上聯(lián)合應(yīng)用帕博利珠單抗能增加黑色素瘤患者的 CD8+ 細胞浸潤及活化[25]。
：腫瘤疫苗
但無論是哪種治療，最后都離不開腫瘤機制的探索，每一種機制的發(fā)現(xiàn)都會為我們的腫瘤治療帶來指導(dǎo)性的意義。
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| SRI-011381 hydrochloride SRI-011381 hydrochloride 是一種有具有口服生物活性的 TGF-β 信號通路的激活劑，具有神經(jīng)保護作用。 |
| PD-1-IN-18 PD-1-IN-18 是 PD1 信號通路抑制劑，是一種免疫調(diào)節(jié)劑。 |
| CL845 CL845 是 STING 激動劑 CL656 (HY-112878) 的類似物。CL845 可用于合成靶向 STING（干擾素基因刺激物）的可結(jié)合 PRR 配體。CL845 可用于癌癥、免疫系統(tǒng)疾病或感染的研究。 |
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