基于藥物片段衍生的化合物庫(kù)以及在 AI 藥物篩選中的應(yīng)用

當(dāng)你發(fā)現(xiàn)了某個(gè)靶點(diǎn)對(duì)疾病的顯著作用，亦或有了大致的機(jī)制探究，躍躍欲試想要啟動(dòng)以該靶點(diǎn)為治療的藥物發(fā)現(xiàn)，并滿懷期待準(zhǔn)備為科研奉獻(xiàn)一生搞定重大突破！嘿嘿，先來做個(gè)藥物設(shè)計(jì)？
 

藥物設(shè)計(jì)，也被稱為藥物發(fā)現(xiàn)，其目標(biāo)是發(fā)現(xiàn)新的活性化合物，這些化合物可以用作治療不同疾病的藥物�？茖W(xué)家們會(huì)以疾病靶標(biāo)和已知藥物的分子結(jié)構(gòu)，性質(zhì)及其相互作用等先驗(yàn)知識(shí)為指導(dǎo)， 用理性設(shè)計(jì)的方法取代隨機(jī)盲目的大規(guī)模篩選模式，有目的地開發(fā)新藥。
各位科研汪們！無論你是青銅或是王者，你對(duì)藥物發(fā)現(xiàn)的初級(jí)階段深感迷茫，亦或是成功分離出目標(biāo)晶體，但在檢測(cè)中受到各種阻礙，為無法建立可利用的結(jié)合模型而不知所措……
啊這這這這…..不妨試著將目光轉(zhuǎn)向已報(bào)道的相關(guān)藥物?

是的，藥物設(shè)計(jì)的思考方向之一是已上市藥物。你的目標(biāo)靶點(diǎn)是否有過大神的相關(guān)研究？目標(biāo)分子的某個(gè)片段是否在上市藥物分子中出現(xiàn)過？如何出現(xiàn)的？可能可以解決什么問題？提高活性，優(yōu)化 ADMET (ADMET 即對(duì)藥物的吸收、分布、代謝、排泄和毒性進(jìn)行全面的研究) 相關(guān)性質(zhì)等等？

▐  舉個(gè)例子！

Stefan Zwirner 團(tuán)隊(duì)近期在 Cell 發(fā)表突破性研究，其開發(fā)出首創(chuàng)的小分子 MKK4 抑制劑 --HRX215[1]。在研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行以 MKK4 為治療靶點(diǎn)的藥物發(fā)現(xiàn)過程時(shí)，最終發(fā)現(xiàn)無法建立可利用的 ATP 結(jié)合袋模型，于是對(duì)已報(bào)道的蛋白激酶抑制劑的脫靶情況進(jìn)行了文獻(xiàn)檢索，發(fā)現(xiàn)了臨床批準(zhǔn)的 BRAFV600E 抑制劑 Vemurafenib 的 MKK4 抑制潛力，并在進(jìn)一步驗(yàn)證的基礎(chǔ)上開始了先導(dǎo)化合物優(yōu)化，最終在產(chǎn)生的一系列 MKK4 抑制候選物中選定了 HRX215。該藥物在首次人體 I 期試驗(yàn)中顯示出出色的安全性和有效性。

圖 1. MKK4 抑制劑 HRX215 的藥物研發(fā)^[1]。

 

上市藥物都具有良好的生物活性和安全性，參考上市藥物分子中的片段將為后續(xù)的藥物分子設(shè)計(jì)提供有利的線索。

為了幫您認(rèn)識(shí)和了解它，我們會(huì)用一些數(shù)據(jù)來展現(xiàn)它。首先是關(guān)于類藥性，類藥性有諸如以下定義[2]：

1. 藥物中的確切亞結(jié)構(gòu)；

2. 和藥物密切相關(guān)的亞結(jié)構(gòu)；

3. 和藥物密切相關(guān)的全分子結(jié)構(gòu)；

4. 和已知藥物分子性質(zhì)相似的分子。

 

圖2. 類藥性示意圖^[2]。

▐  如何進(jìn)行類藥性評(píng)估？
一般情況下，將一維屬性相結(jié)合能夠迅速評(píng)估分子庫(kù)，對(duì)藥物發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生了重大影響，比如目前應(yīng)用最廣泛的類藥性評(píng)價(jià)指標(biāo) Lipinski 五原則。

 

 Lipinski 類藥五原則的定義：

1. 分子量小于 500；

2. 氫鍵供體數(shù)量不超過 5 個(gè)；

3. 氫鍵受體的數(shù)量不超過 10 個(gè)；

4. 脂水分布系數(shù)小于 5；

5. 可選擇鍵的數(shù)量小于 10。

 

同時(shí)基于特定的藥物結(jié)構(gòu)片段也是類藥性評(píng)估的重要方法，2022 年發(fā)表在 JMC 上的一篇綜述，對(duì)不同臨床階段的環(huán)系統(tǒng)進(jìn)行分析，得出 90% 以上的進(jìn)入臨床的藥物分子，其中 1 個(gè)或 1 個(gè)以上的環(huán)系統(tǒng)來自已經(jīng)上市藥物分子 (如圖 3)。基于此，進(jìn)一步驗(yàn)證了藥物片段是類藥性評(píng)估的重要指標(biāo)。

圖 3. 不同臨床階段分子環(huán)系統(tǒng)分析^[2]。

此外，類藥性化合物庫(kù)的大小和多樣性也直接影響到虛擬篩選的結(jié)果。Louison Fresnais 等人基于 6 種蛋白，通過虛擬篩選測(cè)試不同大小的 DUD-E 數(shù)據(jù)集對(duì)虛篩結(jié)果的影響，證實(shí)了篩選更大的化合物庫(kù)可以識(shí)別出更有效的活性分子(如圖 4)[3]。

圖 4. 不同篩選庫(kù)和蛋白的對(duì)接打分排名前 1% 的分子中活性最好的 5 個(gè)分子的活性分析 (Potency 6和 9 分別對(duì)應(yīng) 1uM 和 1nMIC₅₀/K_d/K_i)^[3]。

MCE 1M Drug Fragment-Based Diversity Library 來啦！助您篩選的 Hit 離 Lead 更近一步！

MCE 類藥多樣性化合物庫(kù)包括 50K 多樣性化合物庫(kù) (HY-L901)，5K 骨架多樣化合物庫(kù) (HY-L902)，這些實(shí)體庫(kù)里面的分子均滿足 Lipinski 五原則。

MCE 對(duì) 2900 余種上市藥物分子進(jìn)行片段化處理以及層層篩選得到藥物片段庫(kù)，再基于藥物片段匹配篩選化合物，得到 1M Drug Fragment-Based Diversity Library。圖 5 數(shù)據(jù)表明，每個(gè)分子至少有 1 個(gè)片段在藥物分子中出現(xiàn)，大于 97% 的分子，其中的片段在大于 2 個(gè) FDA 批準(zhǔn)的藥物分子中出現(xiàn)，以上數(shù)據(jù)表明 HY-L0113V 化合物庫(kù)的類藥性較強(qiáng)。

1M Drug Fragment-Based Diversity Library 化合物庫(kù)的分子數(shù)有 100 萬，BMS 骨架數(shù)有 70 萬，平均每個(gè)骨架有 1~3 個(gè)分子，對(duì)比其他品牌，我們的骨架多樣性更顯優(yōu)勢(shì)，可以幫您更高效地篩選到活性更好的目標(biāo)分子。

那么，1M Drug Fragment-Based Diversity Library 化合物庫(kù)可以在哪些新藥研發(fā)場(chǎng)景中應(yīng)用呢？小 M 在這里跟大家分享一些近期通過化合物庫(kù)篩選獲得的未來可期的藥物分子~

 

▐  應(yīng)用一

白介素-1 受體相關(guān)激酶 4 (IRAK4) 是一種廣泛表達(dá)的蛋白，在先天性炎癥反應(yīng)中起著關(guān)鍵的作用。拜耳公司對(duì)專有的 300 萬化合物進(jìn)行高通量篩選，得到化合物 5，再基于分子對(duì)接和優(yōu)化改造，得到兩個(gè)進(jìn)入臨床的分子 BAY1830839 和 BAY1830845[4]。

圖 7. IRAK4 抑制劑發(fā)現(xiàn)流程^[4]。

▐  應(yīng)用二

溴結(jié)構(gòu)域蛋白 4 (BRD4)是治療前列腺癌 (PCa) 的新的潛在的治療靶點(diǎn)。Haiyang Zhong 等人嘗試構(gòu)建了一個(gè)含有保守水網(wǎng)絡(luò)的對(duì)接口袋，對(duì)含有 1,269,287 個(gè)分子的化合物庫(kù)進(jìn)行篩選，成功地識(shí)別出一個(gè)苗頭分子 SQ-1，其 IC₅₀ 值為 676 nM，相對(duì)于其他報(bào)道出的通過虛擬篩選獲得的苗頭分子，活性大大提升。

圖 8. BRD4 抑制劑發(fā)現(xiàn)流程^[5]。

 

今天，小 M 給大家介紹了 MCE 新推出的基于藥物片段衍生的化合物庫(kù)以及這個(gè)庫(kù)可以廣泛應(yīng)用于 AI 藥物篩選，虛擬篩選 (VS) 和高通量篩選 (HTS) 等。該化合物庫(kù)具備類藥性，化合物骨架多樣性等特性，是發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的有力工具。

 

50K Diversity Library 由 50,000 種類藥化合物組成。本多樣性庫(kù)具備新穎性、類藥性，結(jié)構(gòu)多樣性等特點(diǎn)，庫(kù)中化合物可重復(fù)供應(yīng)，是新藥研發(fā)的有力工具，可以廣泛地應(yīng)用于高通量篩選 (HTS) 和高內(nèi)涵篩選 (HCS)。

5K Scaffold Library 由 5,000 種類藥化合物組成，每種化合物代表一種結(jié)構(gòu)骨架，最大程度保證了庫(kù)的結(jié)構(gòu)多樣性。庫(kù)中的化合物均經(jīng)過 MedChem & PAINS filters 篩選，剔除了不合適的化學(xué)結(jié)構(gòu)，避免“目標(biāo)錯(cuò)誤”。本庫(kù)化合物數(shù)量少但結(jié)構(gòu)足夠多樣，是藥物篩選的有力工具。

3D Diverse Fragment Library 由 5,196 個(gè)非平面片段分子組成（平均 Fsp3 值為 0.58），超過 4,700 個(gè)片段至少包含一個(gè)手性中心。本庫(kù)設(shè)計(jì)的關(guān)鍵元素是 3D 結(jié)構(gòu)、多樣性、生物反應(yīng)性等，有效提高了片段潛在生物活性，為基于片段的藥物發(fā)現(xiàn)提供了更高的片段命中概率。

MCE的所有產(chǎn)品僅用作科學(xué)研究或藥證申報(bào)，我們不為任何個(gè)人用途提供產(chǎn)品和服務(wù)。

參考文獻(xiàn)：
[1] Zwirner et al., First-in-class MKK4 inhibitors enhance liver regeneration and prevent liver failure, Cell (2024),https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.02.023

[2] Shearer J,et al. Rings in Clinical Trials and Drugs: Present and Future. J Med Chem. 2022 Jul 14;65(13):8699-8712. 
[3] Fresnais L, et al. The impact of compound library size on the performance of scoring functions for structure-based virtual screening. Brief Bioinform. 2021 May 20;22(3):bbaa095. 
[4] Bothe U, et al. Discovery of IRAK4 Inhibitors BAY1834845 (Zabedosertib) and BAY1830839. J Med Chem. 2024 Jan 25;67(2):1225-1242.