白介素IL-18的作用機理以及在疾病和藥物研究中的作用
白介素-18（IL18，也稱為干擾素-γ誘導因子），位于人類第11號染色體和小鼠第9號染色體。IL-18屬于IL-1超家族，最早在庫普弗細胞（駐留在肝臟中的巨噬細胞）中被發(fā)現，非造血細胞如腸上皮細胞、角質形成細胞和內皮細胞中也有IL-18生成。IL-18具有多種生物學特性，在抗炎，抗腫瘤免疫中具有重要的作用。
IL-18受體和信號通路
IL-18通過受體介導其作用，該受體屬于IL-1R家族，由IL-18Rα鏈（IL-18R1，IL-1Rrp）和IL-18Rβ鏈（IL-18R輔助蛋白，IL-1RAcPL）組成。IL-18與IL-18Rα結合后，IL-18Rβ結合形成三聚體。細胞內區(qū)域包含一個與TLR相同的TIR結構域，MyD88與TIR結合，將信號傳輸到細胞中。雖然IL-18Rα單獨可與IL-18結合，但其親和力較低。IL-18Rβ鏈是高親和力結合和細胞信號傳導所必需的。當IL-18Rα與IL-18Rβ結合時，它會引起構象變化，產生高親和力受體。由T細胞和NK細胞中的IL-12和IFN-α（人類）刺激或通過STAT4（信號轉導和轉錄激活因子4）的信號轉導和轉錄調節(jié)誘導的IL-18R表達對于有效的IFN-γ產生至關重要。然而，IL-18R也在穩(wěn)定狀態(tài)下在嗜堿性粒細胞、肥大細胞和CD4+NKT細胞中表達，所有這些細胞都會產生Th2細胞因子，如IL-4和IL-13，以響應IL-18的刺激。IL-18R也由上皮細胞和神經細胞等非免疫細胞表達，并參與細胞存活和分化。這些細胞中IL-18R表達的調節(jié)機制尚不清楚。
IL-18信號傳導（文獻1）
當IL-18與IL-18Rα結合時（黑色箭頭），IL-18Rβ與復合物結合。IL-18信號通過包括MyD88、IRAK和TRAF6（白色箭頭）在內的信號轉導分子激活轉錄因子NF-κB和AP-1。IL-18BP競爭IL-18與IL-18Rα的結合。當IL-18Rα與IL-37結合時會阻止與IL-18Rβ的結合，后者與IL-1R8結合時則通過STAT3發(fā)送抑制信號。
IL-18的生理學作用
疾病中的IL-18
癌癥 IL-18激活NK細胞產生IFN-γ，并與IL-12協(xié)同增強對腫瘤細胞的細胞毒性。這里介紹IL-18在預防癌癥中的兩種最新理論。其中一個是（A）通過IL-18激活的人γδT細胞建立癌癥治療；另一個是（B）微生物群中的真菌通過誘導IL-18來預防結腸炎相關結直腸癌。
（A） 人類γδT細胞的強勁增殖。IL-18與IL-2聯合激活并誘導人CD56+CD11c+前體NK細胞的增殖，而后者又能在唑來膦酸鹽（Zol）處理的單核細胞（Mo）產生的γδT細胞抗原刺激下強勁增殖并激活γδT細胞。（B） CLRs介導的CARD9炎癥體激活在結腸癌誘導中的作用。腸道微生物區(qū)系中的真菌通過C型凝集素受體（CLR）激活巨噬細胞，該受體通過CARD9炎癥體促進Syk激活caspase-1。合成的IL-18是預防結腸炎和結腸炎相關癌癥所必需的。銀屑病 由cathelicidin LL-37刺激的角質形成細胞產生IL-18。IL-18激活Th1細胞，產生干擾素-γ（IFN-γ）。IL-18還刺激分泌IL-17的Th17細胞或γδT細胞。另外，樹突狀細胞產生IL-18和IL-23。
特應性皮炎
角質形成細胞或肥大細胞通過蛋白水解過程發(fā)揮IL-18活化作用。IL-18可基于IL-12誘導Th2或Th1細胞因子。來自角質形成細胞的變應原或胸腺基質淋巴細胞生成素（TSLP）激活的樹突狀細胞與Th2細胞相互作用。
皮膚型紅斑狼瘡
凋亡的角質形成細胞主要存在于表皮的基底層，在角質形成細胞上IL-18R表達的IL-18敏感性改變似乎是CLE的特征。IL-18 在皮膚病損的表皮中表達–誘導趨化因子CXCL10的表皮生成，有利于吸引產生IFNγ的淋巴細胞。T細胞在角質形成細胞附近的真皮表皮邊界附近積聚。此外，IL-18導致TNFα從活化的角質形成細胞釋放。TNFα在自分泌反饋回路中起作用，以誘導鄰近表皮細胞的凋亡。由于狼瘡條件下的清除不足，凋亡細胞不會被清除，不會發(fā)生“繼發(fā)性壞死”，結果可能會將危險分子模式（DAMP）（例如HMGB1或HSP）釋放到細胞外空間。當具有免疫能力的細胞在DAMPs的情況下遇到（以前是細胞內自身）抗原時，它們可能會從耐受性（通常由凋亡細胞誘導）轉變?yōu)樽陨砻庖邞?或細胞毒性，如果不存在，這種情況也可能會有利CLE皮膚病變中Treg細胞的表達。DAMPs還可有助于進一步激活角質形成細胞表達趨化因子和細胞因子，從而維持局部炎癥。IL-18對DC的趨化活性也可能有助于上皮真皮漿樣樹突狀細胞（pDC）的積累。已在CLE中發(fā)現了pDC，并且是已知的I型IFN產生者，它們依次激活角質形成細胞，使其在其表面表達IL-18R 。由于炎性介質的存在，破壞了基底膜的完整性，促進了炎性細胞的流入。
腎臟疾病
IL-18被認為與多種腎臟疾病相關。以IgA腎病為例，血清IL-18水平是IgA腎病的有效預后因素。與健康對照組相比，IgA腎病患者的血清IL-18濃度顯著升高。對皮質類固醇治療敏感的患者在治療后血清IL-18水平顯著降低，而對治療耐藥的患者沒有降低。此外，基線時血清IL-18水平高于中值的IgA腎病患者在隨訪期（四年）結束時的腎臟存活率約為20%，總IgA腎病患者的腎臟存活率約為80%。此外，免疫組化分析顯示，IgA腎病患者腎活檢樣本中IL-18和NLRP3蛋白的強度與蛋白尿的嚴重程度相關。因此，血清IL-18濃度可能是本病腎臟預后的預測指標。心血管疾病 早期臨床研究表明，動脈粥樣硬化患者的血液和動脈粥樣硬化斑塊中IL-18水平升高。在一項針對1229名冠心病患者的前瞻性研究中，在4年的隨訪中，致命心血管事件患者的血清IL-18水平顯著高于未死亡患者。一項基于社區(qū)的前瞻性隊列研究表明，血漿IL-18水平是健康歐洲男性冠狀動脈事件的預測因子。最近，一項關于IL-18與冠心病相關性的薈萃分析發(fā)現，血液循環(huán)中的IL-18可能是心血管疾病的危險因素。這些報告表明IL-18與代謝綜合征有關。然而，在能量過剩引起的代謝紊亂期間，NLRP3炎性體可能會被異常的脂質代謝產物和/或高糖水平激活，從而導致IL-18和IL-1β的分泌，從而誘導炎癥反應。相比之下，IL-18在引發(fā)肥胖相關代謝疾病方面具有中性或有益的作用。IL-18濃度的增加可能是疾病早期NLRP3炎癥體激活水平的一個指標。IL-18與IL-12和/或IL-15一起發(fā)揮促炎作用，例如激活Th1細胞，并通過包括NK細胞在內的各種免疫細胞誘導IFN-γ。在代謝綜合征的進展過程中，異常代謝產物，如氧化低密度脂蛋白和高血糖，激活TLR4和/或TLR2介導的途徑，可能導致IL-12和/或IL-15的產生。在這些條件下，IL-18可能激活NK細胞和/或Th1細胞，產生大量IFN-γ和/或TNF-α。成人Still�。ˋOSD） AOSD是以長期間歇性發(fā)熱、一過性多形性皮疹、關節(jié)炎或關節(jié)痛、咽痛為主要臨床表現，并伴有周圍血白細胞總數及粒細胞增高和肝功能受損等系統(tǒng)受累的臨床綜合征。AOSD患者體內IL-18水平非常高，與疾病急性期密切相關，而且隨著疾病特有的炎癥活動而波動。
AOSD患者血清IL-18濃度顯著升高
IL-18相關藥物研究進展
雖然IL-18已被發(fā)現三十余年，但相關領域的基礎研究直到近年才獲得突破性進展。目前尚無靶向IL-18藥物上市，海外在研管線屈指可數，國內沒有企業(yè)布局該靶點。
2016年11月29日，AB2 Bio Ltd（一家專攻全身性自身炎癥疾病的瑞士臨床生物技術公司）宣布其旗下Tadekinig alfa（IL-18BP）獲得歐洲EMA授予孤兒藥資格（ODD），用于治療噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥（HLH）。隨后又獲得FDA孤兒藥、突破性療法資格和兒科罕見病資格。2018年初，Gem Gabay博士牽頭的來自日內瓦大學和日內瓦大學醫(yī)院的一個國際研究團隊確定了IL-18蛋白在Still病中的關鍵作用，奠定了IL-18抑制劑成為主流候選藥的基礎。
2020年10月29日，藥明生物和AB2 Bio達成協(xié)議，藥明生物將協(xié)助后者進行技術轉移，推進Tadekinig alfa后續(xù)商業(yè)化生產，為美國上市做準備。目前Tadekinigalfa治療HLH已順利挺進3期臨床，治療Still癥臨床也已達2期主要終點。前期的廣泛臨床試驗結果表明，AB2 Bio的IL-18BP藥物具有良好的耐受性和安全性。
AB2 Bio在研管線（虛化區(qū)域表示該適應癥直接進入3期臨床）
2020年6月24日，Nature雜志發(fā)表了耶魯大學Aaron Ring課題組以周挺博士為第一作者的研究文章：IL-18BP is asecreted immune checkpoint and barrier to IL-18 immunotherapy. 首次報道了IL-18的天然假受體IL-18BP作為一種新的可溶性的免疫檢查點抑制了其抗腫瘤功能，并通過定向進化手段將IL-18改造成不結合假受體但保有信號傳導功能的DR-18(decoy-resistantIL-18)，顯示出良好的抗腫瘤效果。
基于這個研究，2022年1月27日，一家細胞因子癌癥免疫療法生物技術公司Simcha Therapeutics宣布完成4000萬美元的B系列融資。該公司為其首個候選藥物ST-067（一種“抗誘餌”IL-18變體）的首個人類多中心1/2期臨床試驗的1期部分的第一名患者給藥。該研究旨在評估ST-067在多種實體瘤類型中的安全性和生物活性。2022年3月2日，Avalo Therapeutics公布最新財報，提到其在研針對成人Still�。ˋOSD）和系統(tǒng)性青少年特發(fā)性關節(jié)炎（SJIA）的抗IL-18單克隆抗體AVTX-007正在兩個隊列的12名AOSD難治性或激素依賴性患者的多中心1b期研究中進行評估。數據預計將在2023年公布。另外，AVTX-007治療多發(fā)性骨髓瘤的多中心1b期研究的數據表明，AVTX-007在高達14mg/kg的劑量下通常是安全的，耐受性良好。藥效學數據表明，在給藥后24小時內，IL-18水平會大幅降低。然而，由于缺乏有效性信號，Avalo正在逐步減少該適應癥的開發(fā)工作。
Avalo Therapeutics管線速覽
葛蘭素史克的GSK1070806是一種人源化單克隆抗體，2021年5月進行的一項針對移植物功能延遲(DGF)的初步研究顯示，在大多數患者中，干擾素-γ誘導的趨化因子水平下降或保持不變。盡管該研究在停藥點之前結束，但有4/7的登記患者（57%）出現DGF，超過了50%的標準治療率，另外兩名患者盡管沒有達到協(xié)議定義的DGF定義，但移植功能較差。七名患者中有六名出現嚴重不良事件（SAE），包括兩名治療相關的SAE。
