2023年Octet相關(guān)藥物申報匯總

 
藥物開發(fā)過程是一條漫長而充滿挑戰(zhàn)的道路，不僅風(fēng)險高，而且成本巨大。從發(fā)現(xiàn)一種新藥到最終獲批上市，通常需要10年以上的時間。
 
基于生物層干涉技術(shù)（BLI）的Octet®非標記分子互作分析系統(tǒng)專為精準親和力分析和高通量性能而生，能夠大大縮短藥物研發(fā)時間，提高下游開發(fā)的成功率。
歐洲藥品管理局（EMA）和美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）可提供詳盡的藥物評估資料。這些資料詳盡記錄了已經(jīng)獲批準上市藥物的質(zhì)量研究、藥理、藥代動力學(xué)、毒理等非臨床研究，以及臨床研究的詳細資料（均可免費下載）。分析這些資料發(fā)現(xiàn)，多款在2023年上市藥物在藥理學(xué)評估中用到了Octet®！

 
BRIUMVI
BRIUMVI是TG Therapeutics開發(fā)的CD20單克隆抗體，針對B細胞上的CD20的獨特表位，是目前唯一被批準用于復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化癥患者的單抗藥物。一年只需注射兩次，一次一個小時。BRIUMVI 與另一種治療方法（特立氟胺）作為對照進行了臨床研究。543名接受BRIUMVI治療的患者與 546名接受特立氟胺治療的患者的結(jié)果顯示，BRIUMVI 在減少復(fù)發(fā)和顯著降低磁共振成像（MRI）的腦損傷方面被證明優(yōu)于特立氟胺^[1]。

 
本研究使用Octet®測試了BRIUMVI（TG-1101）與Fc受體的親和力^[2]。結(jié)果顯示：BRIUMVI與Fc受體親和力強于其他上市CD20單克隆抗體藥物，這說明其可以增強ADCC效應(yīng)。而FcRn親和力和其他抗體差不多，這意味著其半衰期與其他抗體藥物一致^[3]。
 

圖2. BRIUMVI提交EMA申報資料中關(guān)于Octet®實驗的描述


表1. Octet®測試BRIUMVI與Fc受體數(shù)據(jù)，將Fc受體固化在HIS1K傳感器上與不同濃度的抗體測試
 
 
Beyfortus
阿斯利康（AstraZeneca）和賽諾菲（Sanofi）合作開發(fā)的Beyfortus（nirsevimab）是一種針對呼吸道合胞病毒（RSV）表面F蛋白的單克隆抗體，已在美國獲批用于預(yù)防在第一個RSV季節(jié)出生或進入第一個RSV季節(jié)的新生兒和嬰兒的下呼吸道疾病（LRTD）。RSV是一種傳染性很強的病毒，可導(dǎo)致嬰兒患上嚴重的呼吸道疾病，是美國一歲以下嬰兒住院的主要原因。Beyfortus是第一個被批準用于保護廣大嬰兒群體的RSV預(yù)防藥物，可在RSV季節(jié)開始或者之后單劑量靈活給藥^[4]。
 
在研究中Octet®系統(tǒng)被用于檢測RSV F蛋白突變體與1G7（nirsevimab的親本抗體）的結(jié)合動力學(xué)^[5]。1G7與RSV A2和RSV B9320融合前F蛋白的結(jié)合親和力（KD值）分別為0.12nM和1.22nM。1G7對攜帶N208Y和N67I/N208Y取代的RSV A F蛋白的結(jié)合親和力降低，與親本F蛋白相比，KD值分別降低了約5倍和56倍。1G7對攜帶K68N和N201S取代的RSV B F蛋白的結(jié)合親和力也降低，KD值分別降低了12倍和29倍�？贵w對這些F變異體的結(jié)合親和力降低主要是由于解離速率常數(shù)koff變大（解離更快）。在實驗條件下，未檢測到對含有N208D、N208S和雙重取代K68N/N201S和K68N/N208S的RSV B F蛋白的結(jié)合活性。Octet®檢測的抗體結(jié)合動力學(xué)和病毒中和活性存在非常好的相關(guān)性。病毒耐藥機制的產(chǎn)生可能是突變體與抗體的親和力削弱或者完全消失。
 

表2. 在Octet®上測量單抗與RSV A2和B9320三聚體融合前蛋白的結(jié)合動力學(xué)：三聚體F蛋白和F蛋白變異體（20 μg/mL）加載到生物傳感器上300秒，然后在動力學(xué)緩沖液中平衡60秒，隨后單抗結(jié)合（250-62.5nM）60秒，結(jié)合解離180秒；使用Octet®數(shù)據(jù)分析軟件進行數(shù)據(jù)分析和曲線擬合
 
 
Elrexfio
FDA在2023年8月加速批準ELREXFIO™用于治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（RRMM）的成人患者。ELREXFIO™是一種通過皮下遞送的B細胞成熟抗原（BCMA）-CD3雙特異性抗體（BsAb）免疫療法，它能夠同時與骨髓瘤細胞上的BCMA和T細胞上的CD3結(jié)合，將它們結(jié)合在一起并激活T細胞以殺死骨髓瘤細胞。II期臨床數(shù)據(jù)（NCT04649359）發(fā)現(xiàn)：在ELREXFIO™之前已經(jīng)接受四線或更多線治療的患者（n=97）中，總體緩解率為58%，且估計82%的患者將緩解維持至少9個月^[6]。
 
BCMA能夠結(jié)合2種生物配體——B細胞活化因子（BAFF）和增殖誘導(dǎo)配體（APRIL）。通過Octet®評估elranatamab對BCMA/配體相互作用的阻斷作用[7]。當(dāng)elranatamab捕獲人BCMA時，未檢測到人APRIL或人BAFF與BCMA的結(jié)合。這表明elranatamab阻斷了BCMA與其配體的相互作用。


圖3. ELREXFIO申報資料中關(guān)于Octet®實驗的論述
 
 
為什么有越來越多的藥物
使用Octet®進行數(shù)據(jù)申報呢？

1  Octet®的BLI技術(shù)被《美國藥典》和國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心認可的檢測動力學(xué)的技術(shù)之一：
15年的等待！BLI技術(shù)正式列入《美國藥典》（USP-NF）
CDE重磅發(fā)布！生物層干涉技術(shù)寫入ADC指導(dǎo)原則
 
2  通量高，使用成本低，檢測更快速

3  是生物制藥的“多面手”，貫穿抗體研發(fā)和生產(chǎn)的各個環(huán)節(jié)中，無論是前期抗體庫構(gòu)建后的大規(guī)模篩選、親和力的精準測定、研發(fā)后期的免疫原性測定、細胞株的篩選、還是生產(chǎn)階段的殘留物監(jiān)控和抗體活性檢測。
  
 


《生物層干涉技術(shù)小分子應(yīng)用文集_{（第一版）}》


下載文檔

 
《生物層干涉技術(shù)小分子應(yīng)用文集（第一版）》詳細介紹了生物層干涉（BLI）技術(shù)的原理，及其在小分子領(lǐng)域的多個應(yīng)用場景，并對BLI技術(shù)應(yīng)用于小分子研究的20余篇代表性文獻進行了整理匯總：內(nèi)容涵蓋從防御機制到垂釣驗證，再到小分子篩選、表征、優(yōu)化等多個方面，全展示了BLI技術(shù)在小分子研究中的強大潛力和實踐成果。


-參考文獻-
[1] https://briumvi.com/
[2] EMA Assessment report Briumvi
[3] US patent 11807689
[4] Beyfortus approved in the US for the prevention of RSV lower respiratory tract disease in infants (astrazeneca.com)
[5] US FDA: APPLICATION; NUMBER:761328Orig1s000; INTEGRATED REVIEW
[6] Pfizer’s ELREXFIO™ Receives U.S. FDA Accelerated Approval for Relapsed or Refractory Multiple Myeloma | Pfizer
[7] EMA Assessment report ELREXFIO