使用人工智能 (AI) 模型Alphafold 3預測結構的方法
Alphafold3 架構
Alphafold3 是通過對 AlphaFold 2 架構和訓練過程的重大演進實現(xiàn)的，既適應更一般的化學結構，又提高了學習數(shù)據(jù)的效率。該系統(tǒng)通過用更簡單的 Pairformer 模塊替換 AlphaFold 2 的 Evoformer 來減少多序列比對（MSA）處理的數(shù)量。此外，它通過使用擴散模塊直接預測原子坐標，取代了 AlphaFold 2 中作用于氨基酸特定框架和側鏈扭轉角的結構模塊。擴散過程的多尺度性質（低噪聲水平促使網(wǎng)絡改善局部結構）還使我們能夠消除立體化學損失，并且在網(wǎng)絡中大部分特殊處理鍵合模式，輕松適應任意化學組分。
圖 2. Alphafold3 可以準確預測復合物的結構以及 Alphafold3 架構[1]
AlphaFold3 可以將蛋白質與其相應的配體作為輸入一起折疊，并理解它們的作用機制。讓我們一起通過如下三個示例，來看看 AlphaFold3 在哪些研發(fā)領域有新的突破。
首先，AlphaFold3 在預測蛋白-蛋白相互作用方面有很大改進。如圖 2 展現(xiàn)了AlphaFold3 可以準確地預測 AziU3/U2 蛋白如何與底物結合，AziU3/U2 結構結合后會產(chǎn)生一個新的蛋白折疊�；谠摪咐�，AlphaFold3 預計可以幫助我們理解更多蛋白-蛋白相互作用機制，將為開發(fā)小分子 PPI 抑制劑打開了新的局面。
圖 2. AlphaFold3 準確預測 AziU3/U2 蛋白與底物結合[2]
灰白色為實驗測定復合物結構，淡藍及淡粉色為預測結構
AlphaFold3 預測別構口袋的能力也同樣值得期待。圖 3 展現(xiàn)了 AlphaFold3 可以準確預測 PI5P4K 激酶的別構口袋以及和小分子的相互作用模式。別構類藥物具有許多的優(yōu)勢，比如更好的特異性，較少的副作用以及克服耐藥性等，相信 AlphaFold3 將為開發(fā)別構藥物提供更多的見解。
灰白色為實驗測定復合物結構，淡藍及淡粉色為預測結構
AlphaFold3 在膜蛋白領域的預測能力同樣超群。如圖 4，AlphaFold3 可以準確的預測 PORCN (膜蛋白)、LGK974 和 WNT3A 復合物的結構。一直以來，膜蛋白的結構轉變在跨膜信號傳遞中發(fā)揮核心作用，但其結構復雜，難以預測，AlphaFold3 為膜蛋白的合理藥物設計提供了可能。
圖 4. AlphaFold3 準確預測 PORCN-LGK974-WNT3A 復合物-結構[2]灰白色為實驗測定復合物結構，淡藍及淡粉色為預測結構
如何使用 Alphafold3 預測結構
Alphafold3 這么值得期待，小伙伴們是不是都躍躍欲試呢？好消息，Deepmind 搭建了在線免費服務平臺 Alphafold server，我們可以在該 Server 上便捷地使用 Alphafold3 的功能。首先，進入網(wǎng)址 https://alphafoldserver.com/（可以使用谷歌賬戶登錄哦）。登錄后會重定向到網(wǎng)站 AlphaFold Server (google.com) (https://golgi.sandbox.google.com/)，如圖5點擊左上角的server。該界面可以對蛋白質、DNA、RNA、選定的配體、離子進行建模，不過可選中的配體數(shù)量有限，期待未來可以開放自定義配體的功能，更多的助力新藥研發(fā)。
圖 5. AlphaFold Server 操作界面
該界面操作簡單，第一步先從 PDB 或者 UniProt 數(shù)據(jù)庫找到相應的序列，然后逐一添加到相應的輸入框，提交任務即可。小 M 測試了 PRMT5/MPE50 和 MTA 的復合物體系，如下動圖展示，兩個蛋白的相互作用界面以及 MTA 小分子的結合位點基本與解析的共晶結構（PBD ID:7S1Q）一致，預測結構和實驗結構疊合后的 RMSD為 0.9，Alphafold3 實測好用。
相信 AlphaFold3 的出現(xiàn)，將為基于結構的藥物篩選帶來更大的機遇。MCE 擁有豐富的化合物庫數(shù)據(jù)資源、高性能的計算機服務器，可提供專業(yè)的分子對接、虛擬篩選，分子動力學模擬服務，將竭誠為廣大科研客戶提供優(yōu)質的早期藥物研發(fā)服務！
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MCE 共價化合物庫收錄了 1600+ 種小分子抑制劑，包括已知共價抑制劑及具有共價反應基團的活性小分子化合物，如包含丙烯酰胺、活化末端乙炔、磺酰氟化物/酯、氯乙酰胺、烷基鹵化物、環(huán)氧化物、氮雜環(huán)胺、二硫化物等，是篩選共價化合物，研究共價作用機制的有利工具。 |
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MCE 共價化合物庫 Plus 收錄了 2900+ 種小分子抑制劑，包括已知共價抑制劑及具有共價反應基團的活性小分子化合物，是篩選共價化合物，研究共價作用機制的有利工具。 MCE 共價化合物庫 Plus 是對 MCE 共價化合物 (HY-L036) 的補充，增加了一些具有共價彈頭的片段分子，具有更強的篩選能力。 |
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收錄了4200+ 種包含不同靶向半氨酸共價彈頭的小分子化合物。MCE半胱氨酸靶向共價化合物庫主要使用以下共價彈頭設計而成：Acrylamides、Propiolic acid ester、 Dimethylamine functionalized acrylamides 等。 |
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收錄了 3000+ 種包含不同靶向半氨酸共價彈頭的片段化合物。MCE 半胱氨酸靶向共價片段庫主要使用以下共價彈頭設計而成：Acrylamides、Propiolic acid ester、 Dimethylamine functionalized acrylamides 等。所有片段均符合 RO3 原則，可以用于基于片段的共價藥物設計。 |
[1]. Abramson, J., Adler, J., Dunger, J. et al. Accurate structure prediction of biomolecular interactions with AlphaFold 3. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07487-w
[2]. https://www.isomorphiclabs.com/articles/rational-drug-design-with-alphafold-3
[3]. https://golgi.sandbox.google.com/
