TIL療法(腫瘤浸潤淋巴細胞療法)的原理及白細胞介素IL-2在其中的作用

TIL療法（Tumor Infiltrating Lymphocyte Therapy，腫瘤浸潤淋巴細胞療法）是一種過繼細胞免疫治療方法。是從患者的腫瘤組織中分離出腫瘤浸潤淋巴細胞，這些淋巴細胞是已經浸潤到腫瘤組織內部、對腫瘤抗原具有識別和攻擊能力的免疫細胞。將分離出的TIL細胞在體外進行大量擴增培養(yǎng)，使其數量顯著增加，同時增強其活性和殺傷能力。之后，將擴增后的TIL細胞回輸到患者體內，讓它們能夠特異性地識別和攻擊患者體內的腫瘤細胞，發(fā)揮抗腫瘤作用。

TIL療法詳細原理：

TIL細胞：腫瘤免疫特種兵TIL 療法的核心原理是利用患者自身腫瘤組織內浸潤的淋巴細胞來識別和攻擊腫瘤細胞。具體來說，當腫瘤在人體內形成和發(fā)展時，機體的免疫系統會嘗試對腫瘤進行識別和攻擊，一些淋巴細胞會浸潤到腫瘤組織中。這些腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）中包含了能夠識別腫瘤細胞表面特定抗原的 T 細胞。

在 TIL 療法的操作過程中，首先需要從患者的腫瘤組織中提取出這些 TIL 細胞。然而，從腫瘤組織中直接提取出的 TIL 細胞數量非常少，且活性往往較低，因此需要在體外對這些細胞進行培養(yǎng)和擴增。在體外培養(yǎng)時，會使用一些細胞因子，如白細胞介素 - 2（IL - 2）等，來刺激 TIL 細胞的增殖和活化，使其數量大幅增加，同時增強它們的活性和殺傷力。經過一段時間的培養(yǎng)和擴增，TIL 細胞的數量達到足夠規(guī)模后，將這些經過“訓練”和強化的 TIL 細胞回輸到患者體內�；剌敽蟮� TIL 細胞能夠憑借其特異性識別腫瘤抗原的能力，精準地找到并攻擊腫瘤細胞，發(fā)揮抗癌作用。

舉個例子來幫助理解：比如把腫瘤細胞比作入侵的敵人，TIL 細胞就是我方派到敵營附近的偵察兵和特種兵。我們先從敵營附近（腫瘤組織）把這些偵察兵和特種兵找出來（提取 TIL 細胞），然后對他們進行集中訓練和擴充兵力（體外培養(yǎng)和擴增），最后將壯大后的部隊（大量的 TIL 細胞）重新投入戰(zhàn)場（回輸到患者體內），對敵人（腫瘤細胞）展開攻擊和消滅行動。

TIL療法最強輔助IL-2作用

在 TIL 療法中，IL - 2（白細胞介素 - 2）發(fā)揮著至關重要的作用，主要包括以下幾個方面：

促進 TIL 細胞增殖：IL - 2 可以與 TIL 細胞表面的受體結合，向細胞內傳遞增殖信號，刺激 TIL 細胞分裂和復制，從而使 TIL 細胞的數量快速增加。在 TIL 療法中，從腫瘤組織中提取的 TIL 細胞數量往往有限，通過 IL - 2 介導的增殖作用，可以獲得足夠數量的具有腫瘤殺傷活性的細胞，用于回輸治療。

增強 TIL 細胞的活性和殺傷能力：IL - 2 能夠激活 TIL 細胞內的一系列信號通路，促進細胞合成和分泌細胞毒性分子，如穿孔素、顆粒酶等，這些分子可以直接作用于腫瘤細胞，導致腫瘤細胞的凋亡和死亡。同時，IL - 2 還可以增強 TIL 細胞表面受體的表達，提高 TIL 細胞對腫瘤抗原的識別和結合能力，增強其對腫瘤細胞的特異性殺傷作用。

維持 TIL 細胞的存活：在體外培養(yǎng)和擴增過程中，TIL 細胞會面臨營養(yǎng)缺乏、氧化應激等不利因素的影響，容易發(fā)生凋亡和死亡。IL - 2 可以通過抑制細胞凋亡信號通路，促進抗凋亡蛋白的表達，從而延長 TIL 細胞的存活時間，提高細胞培養(yǎng)的成功率和質量。

總之，IL - 2 在 TIL 療法中對于 TIL 細胞的增殖、活化和存活都起著關鍵的支持作用，是該療法成功實施的重要因素之一。

IL-2在TIL療法中的局限

盡管IL - 2在TIL療法中發(fā)揮了重要作用，但也存在一些缺點：

系統毒性：在使用IL - 2來促進TIL細胞增殖和活化的過程中，由于IL - 2的全身性作用，可能會引起一系列全身毒性反應。例如，可導致血管滲漏綜合征，表現為低血壓、水腫、漿膜腔積液等癥狀。此外，還可能引發(fā)發(fā)熱、寒戰(zhàn)、疲勞、惡心、嘔吐、腹瀉等全身性癥狀，嚴重情況下可能會影響患者的生活質量，甚至危及生命。比如有些患者在接受高劑量IL - 2治療后，出現了嚴重的低血壓和全身性水腫，需要住院進行支持治療。

免疫調節(jié)失衡：IL - 2不僅可以激活TIL細胞，還可能對其他免疫細胞產生影響，造成免疫調節(jié)失衡。例如，它可能促進調節(jié)性T細胞（Treg細胞）的增殖和活化，而Treg細胞會抑制免疫反應，從而在一定程度上削弱TIL細胞的抗腫瘤效果。在某些實驗中發(fā)現，高劑量的IL - 2雖然增加了TIL細胞的數量，但同時也使Treg細胞增多，導致腫瘤的抑制效果沒有達到預期。

劑量控制困難：要達到理想的TIL細胞增殖和活化效果，IL - 2的劑量需要精準控制。劑量過低可能無法有效刺激TIL細胞增殖和活化；劑量過高則可能引發(fā)嚴重的毒副作用。但由于個體差異和腫瘤微環(huán)境的復雜性，確定合適的IL - 2劑量具有一定的挑戰(zhàn)性。比如在臨床實踐中，不同患者對于相同劑量的IL - 2反應差異很大，有些患者需要反復調整劑量才能達到理想效果。

逐典高活性偏向性IL-2

逐典生物研發(fā)團隊具有十多年跨國公司工作經驗，在蛋白分子結構設計方面具有極其豐富的經驗，曾將多個蛋白新分子藥物推至臨床階段。逐典生物研發(fā)團隊憑借專有的蛋白設計平臺，開發(fā)出具有偏向性的IL-2，通過改變與α、β和γ三種不同受體的親和力實現優(yōu)先高效激活CD8+T細胞或者高效優(yōu)先激活Treg細胞。不論通過展示在免疫細胞表面，抑或是從人體分離相關免疫細胞中使用，偏向型IL-2的使用會更有效地滿足細胞藥物研發(fā)需求

下面以逐典生物IL-2 AID為例，展示其優(yōu)先激活Treg細胞的相關數據（其他更多偏向性細胞因子信息，歡迎聯系技術熱線15951985773）。

圖1. IL-2 AID分子更易使穩(wěn)定表達有αβγ受體的細胞增殖

圖2. 體外刺激人PBMC結果顯示，IL-2 AID分子可以優(yōu)先刺激Treg增殖，與IL-2 WT相比，CD8+ T和Treg ED50差值明顯增大