劉際團(tuán)隊(duì)揭示下丘腦-交感神經(jīng)-肝軸調(diào)控應(yīng)激性即時(shí)高血糖反應(yīng)機(jī)制詳解

2024年10月5日中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)劉際團(tuán)隊(duì)在Nature Communications雜志上發(fā)表文章揭示了下丘腦-交感神經(jīng)-肝軸不依賴腎上腺活性調(diào)控急性應(yīng)激引起的快速血糖升高。

1、CRH通過VMH腦區(qū)CRHR2調(diào)控急性應(yīng)激引起的即時(shí)血糖升高

足底電擊可引起小鼠即時(shí)血糖升高（應(yīng)激后立即升高）和延遲血糖升高（應(yīng)激后半小時(shí)后升高），在進(jìn)行腎上腺切除術(shù)或者使用皮質(zhì)酮受體拮抗劑均可阻斷延遲血糖升高，但不影響快速血糖升高，表明應(yīng)激引起的快速高血糖反應(yīng)并不依賴于腎上腺活性。研究人員通過化學(xué)遺傳學(xué)和光遺傳學(xué)技術(shù)激活PVH-CRH神經(jīng)元后均可引起外周血糖濃度升高。此外，在光抑制PVH-CRH神經(jīng)元后可阻斷足底電擊引起的即時(shí)和延遲血糖升高。

慢性激活PVH-CRH神經(jīng)元后可顯著增加下丘腦腹內(nèi)側(cè)（Ventromedial Hypothalamus，VMH）神經(jīng)元活性。順行示蹤病毒發(fā)現(xiàn)PVH-CRH神經(jīng)元密集投射到VMH。類固醇生成因子-1（Steroidogenic factor 1 ，SF-1）是一種特異性表達(dá)在VMH的孤兒核受體，逆行示蹤實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)VMH腦區(qū)SF-1陽性神經(jīng)元（VMH-SF-1神經(jīng)元）接受PVH-CRH神經(jīng)元投射。光纖鈣成像記錄到在足底電擊等急性應(yīng)激下VMH-SF-1神經(jīng)元鈣離子活性增強(qiáng)。

光激活PVH-CRH→VMH-SF-1環(huán)路可增加外周血糖水平，抑制該環(huán)路后可阻斷足底電擊引起的即時(shí)血糖升高，但不阻斷延遲血糖升高。CRH通過其受體CRHR1和CRHR2發(fā)揮作用，其中CRHR2特異性表達(dá)在VMH。VMH腦區(qū)給予CRH受體非選擇性拮抗劑后可阻斷足底電擊引起的即時(shí)血糖升高。給予CRHR2選擇性拮抗劑，而不是CRHR1拮抗劑，也可阻斷足底電擊引起的即時(shí)血糖升高。特異性敲除VMH-SF-1神經(jīng)元上CRHR2后急性應(yīng)激并不能引起血糖升高。表明CRH通過VMH腦區(qū)CRHR2調(diào)控急性應(yīng)激引起的即時(shí)血糖升高。

圖1、CRH通過VMH腦區(qū)CRHR2調(diào)控急性應(yīng)激引起的即時(shí)血糖升高

2、RH降低GABAA受體 β3亞基Ser408/409磷酸化水平增強(qiáng)VMH腦區(qū)神經(jīng)元活性

為進(jìn)一步探究CRH是如何調(diào)控VMH腦區(qū)神經(jīng)元活性的，研究人員發(fā)現(xiàn)CRH可增加VMH-SF-1神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢环烹婎l率，增加其興奮性，敲除CRHR2可阻斷這種興奮作用。此外，CRH可降低VMH-SF-1神經(jīng)元自發(fā)性抑制性突觸后電流，但不影響興奮性突觸后電流。γ-氨基丁酸A類受體GABAA受體拮抗劑可阻斷CRH對VMH-SF-1神經(jīng)元的興奮作用，也阻斷對自發(fā)性抑制性突觸后電流的抑制作用。

進(jìn)一步電生理實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)CRH通過減少GABAA受體轉(zhuǎn)運(yùn)到突觸后膜進(jìn)而抑制VMH-SF-1神經(jīng)元的抑制性突觸后電流。大多數(shù)GABAA受體由2α, 2β 和 1γ亞基組成，其中CRH僅降低GABAA受體 β3亞基。GABAA受體 β3亞基的膜轉(zhuǎn)運(yùn)通過激活其Ser408/409磷酸化位點(diǎn)實(shí)現(xiàn)的。然而，離體細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)CRH可降低GABAA受體 β3亞基Ser408/409磷酸化水平。

圖2、CRH降低GABAA受體 β3亞基Ser408/409磷酸化水平增強(qiáng)VMH腦區(qū)神經(jīng)元活性

3、下丘腦-交感神經(jīng)-肝軸介導(dǎo)急性應(yīng)激引起的即時(shí)血糖升高

已有研究證實(shí)VMH可通過交感神經(jīng)通路調(diào)控葡萄糖代謝。VMH腦區(qū)CRHR2陽性神經(jīng)元（VMH-CRHR2神經(jīng)元）密集投射到迷走神經(jīng)背運(yùn)動(dòng)核 （dorsal motor nucleus of the vagus nerve ，DMV)、中縫蒼白核(raphe pallidus nucleus, RPa)，少量投射到孤束核（nucleus tractus solitarius ，NTS)。光激活VMH-CRHR2→DMV或VMH-CRHR2→NTS環(huán)路均不影響血糖水平，激活VMH-CRHR2→RPa環(huán)路可增加血糖水平。光抑制VMH-CRHR2→RPa環(huán)路后可阻斷足底電擊引起的即時(shí)血糖升高，不影響延遲血糖水平。

下丘腦通過激活中間帶外側(cè)核(intermediolateral nucleus,IML)支配的交感神經(jīng)元促進(jìn)肝臟合成葡萄糖。病毒示蹤實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)投射到IML的RPa神經(jīng)元同時(shí)也接受VMH-CRHR2神經(jīng)元的興奮性輸入。切除支配肝臟的交感神經(jīng)后可阻斷急性應(yīng)激引起的即時(shí)血糖升高，也阻斷激活PVH-CRH→VMH環(huán)路引起的血糖升高。

病毒示蹤實(shí)驗(yàn)表明在PVH-CRH神經(jīng)元和VMH-CRHR2神經(jīng)元均能接受肝臟的逆行投射纖維。VMH腦區(qū)注射CRHR2拮抗劑或切除支配肝臟的交感神經(jīng)均能減少捕食者引起的逃跑反應(yīng)。這些結(jié)果表明下丘腦-交感神經(jīng)-肝軸介導(dǎo)急性應(yīng)激引起的即時(shí)血糖升高。

圖3、下丘腦-交感神經(jīng)-肝軸介導(dǎo)急性應(yīng)激引起的即時(shí)血糖升高

總結(jié)

本文揭示了CRH通過不同通路引起急性應(yīng)激反應(yīng)的早期和晚期血糖升高機(jī)制:通過腎上腺素活性調(diào)控晚期血糖升高，通過下丘腦-交感神經(jīng)-肝軸調(diào)控早期血糖升高。

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