多組學分析研究胃癌腹膜轉移的分子機制和TME特征
圖形摘要
樣本信息
文章主要結果
01 胃癌原發(fā)腫瘤（PT）中推動腹膜轉移（PM）的分子和免疫特征
對209個GCPT樣本進行了WES分析，對124個PT樣本進行了RNA 測序，這些樣本在 PT 切除術后均有出現(xiàn)腹膜轉移。研究發(fā)現(xiàn)，PT中如ELF3、CDH1和PIGR等驅動基因的突變與腹膜轉移顯著相關。同時，PM風險增加與高度的基質(zhì)浸潤、上皮-間質(zhì)轉化（EMT）、以及IL2-STAT5和IFN-γ等炎癥相關通路的富集相關。免疫分析表明，與腹膜轉移相關的腫瘤微環(huán)境特征包括M2型巨噬細胞和成纖維細胞的浸潤。
驅動胃癌腹膜轉移的致癌基因和通路
02 PT與PM中腫瘤微環(huán)境的空間分布和免疫組成變化
對來自39名患者的67個樣本（37個PT-PM和30個原發(fā)性鄰近正常組織）進行了DSP數(shù)字空間轉錄組分析。研究發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)腹膜復發(fā)的患者，其腫瘤區(qū)域的基因表達模式與基質(zhì)區(qū)域更加相似，同時伴隨上皮-間質(zhì)轉化（EMT）和基質(zhì)浸潤通路的增強。此外，腫瘤區(qū)中與腫瘤相關的M2型巨噬細胞和促炎癥的成纖維細胞等免疫細胞顯著富集，而自然殺傷細胞和調(diào)節(jié)性T細胞在基質(zhì)區(qū)的比例較高。這些結果表明，腫瘤與基質(zhì)之間的相互作用和腫瘤免疫細胞的重新分布可能在腹膜復發(fā)中發(fā)揮重要作用。
與腹膜復發(fā)相關的空間微環(huán)境變化
03 胃癌腹膜轉移的分子進化、免疫重塑及生態(tài)位重編程
通過WTS和偽時間分析，揭示了胃癌PT向PM演進的分子軌跡。研究表明，PM樣本表現(xiàn)出更高的EMT、血管生成、YAP-TAZ通路活性，以及促炎癥細胞的顯著富集。此外，PM的轉錄組特征與肝轉移截然不同，突出腹膜轉移的特異機制。通過分析，比較了原發(fā)腫瘤和腹膜轉移灶中潛在的治療靶點和免疫微環(huán)境，發(fā)現(xiàn)PM中CLDN18.2和FGFR2b等關鍵治療靶點的表達顯著降低，而HAVCR2等促炎癥和免疫逃逸相關基因的表達升高。這進一步表明PM可能對現(xiàn)有療法反應較差，同時也提示了新的治療靶點。結合人體組織樣本分析和人源化小鼠模型發(fā)現(xiàn)，早期胃癌中可能出現(xiàn)前轉移生態(tài)位（PMN）的重塑，表現(xiàn)為炎癥信號增強和腫瘤友好型免疫環(huán)境的形成。小鼠模型驗證了這些生態(tài)位改變在促進腫瘤細胞腹膜種植和擴散中的關鍵作用。
胃癌腹膜轉移的分子進化、免疫重塑及生態(tài)位重編程
文章總結
這篇文章通過多組學分析深入探討了胃癌腹膜轉移的分子機制和TME特征。研究結合了WES、WTS和DSP，分析了326名胃癌患者的548份樣本。研究發(fā)現(xiàn)，胃癌腹膜轉移與特定的基因突變和免疫微環(huán)境特征密切相關。此外，研究揭示了腹膜轉移過程中微環(huán)境的重編程現(xiàn)象，早期胃癌患者甚至在沒有臨床腹膜轉移的情況下也可能出現(xiàn)腹膜前轉移生態(tài)位的變化。空間轉錄組學分析顯示，腹膜轉移與其他轉移類型（如肝轉移）在分子特征和免疫組成上存在明顯差異，提示腹膜轉移具有獨特的生物學機制。最后，文章通過人源化小鼠模型驗證了腹膜微環(huán)境的重編程對轉移的促進作用，進一步加強了研究結果的可靠性。這些發(fā)現(xiàn)為胃癌腹膜轉移的早期診斷、個性化治療和靶向治療提供了新的理論依據(jù)，并為未來的臨床試驗設計和免疫療法的開發(fā)提供了重要指導。
