腫瘤分子靶向治療和個體化治療

所謂腫瘤靶向治療，俗稱“生物導彈”，指的是通過結合腫瘤生長相關的特定“靶標”，破壞其信號通路，進而阻止腫瘤發(fā)生發(fā)展的一種治療策略。與傳統(tǒng)細胞毒性化療不同，分子靶向治療以腫瘤細胞的特性改變?yōu)樽饔冒悬c，可以發(fā)揮更強的抗腫瘤活性，對正常細胞的毒副作用也更小。^[1]

可是，腫瘤相關“靶標”這么多，該怎么選擇合適的靶點呢？

要回答這個問題，首先，你得知道腫瘤是怎么形成并發(fā)展的。

 

                           

圖1 腫瘤發(fā)展標志及其治療策略^[2]

 

2011年，來自瑞士癌癥臨床研究中心的Doug Hannahan與來自麻省理工學院的Bob Weinberg在《細胞》雜志上刊文指出，癌癥起源于六個過程：“維持增殖信號，逃避生長抑制因子，抑制細胞死亡，無限復制，誘導血管生成， 以及激活浸潤和轉移，”如圖1^[2]。他們還指出，癌癥發(fā)生的根本原因就在于基因組的不穩(wěn)定性。

 

而靶向治療，即是從這眾多的致癌因素中找到那個對應的已經明確的致癌位點（蛋白分子或基因片段等），設計相應的治療藥物，藥物進入體內會特異地結合該靶點，抑制細胞信號傳遞，最終使其特異性死亡。

圖片來源：網絡[3]

 

目前，依藥物成分，靶向藥物主要包括抗體藥物和小分子抑制劑等。依作用機理而言，藥物類別更是五花八門，不勝枚舉, 就看你要針對的是腫瘤的哪個特性，哪條通路了。

 

依據(jù)圖1，小編簡單舉幾個栗子大家就明白啦~

1.   腫瘤血管內皮生長因子（VEGF）

實體瘤要想發(fā)展壯大，離不開血液的供應，因此VEGF及其相關通路就成為了一個很好的靶標。目前已有多種相關藥物上市, 如：aflibercept,   bevacizumab等。

2．免疫檢查點

最近大熱的腫瘤免疫療法，針對的便是腫瘤“免疫逃逸”的特性，通過抗體分子或抑制劑阻斷其逃逸信號通路，進而使免疫系統(tǒng)對腫瘤進行識別殺傷。代表藥物：Keytruda, Opdivo等。

3. 腫瘤代謝

三羧酸循環(huán)中的限速酶IDH在為細胞新陳代謝提供能量等方面發(fā)揮重要作用。而腫瘤細胞會發(fā)生IDH功能性獲得突變，并能進一步導致DNA甲基化進而引起某些抑癌基因的沉默�；�于此， 2017年8月1日，IDH2抑制劑(商品名為Enasidenib)被美國FDA批準上市，適應癥為急性骨髓性白血病。

4. 腫瘤轉移

 c-Met 是肝細胞生長因子（HGF）的高親和性受體， HGF/c-Met 信號通路在多種惡性腫瘤中過度表達，與腫瘤的生長、轉移密切相關。針對該通路的代表藥物包括Cabozantinib，Crizotinib等，多數(shù)正處于臨床研究階段。

5. 細胞周期蛋白

CDK4/6 （周期蛋白依賴性激酶4/6）是調節(jié)細胞周期的關鍵因子，能夠觸發(fā)細胞周期從生長期(G1 期)向 DNA 復制期(S 期)轉變，研究發(fā)現(xiàn)，多癌種均出現(xiàn)CDK4和CDK6的過度活化現(xiàn)象。而CDK4/6 抑制劑將細胞周期阻滯于G1期，從而起到抑制腫瘤細胞增殖的作用。代表藥物：Palbociclib，Ribociclib，Abemaciclib，適應癥均為乳腺癌。

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當然了，因為腫瘤的異質性，并且單個癌細胞可以利用多種分子路徑以維持生存，單獨一種“靶向治療”藥物并不會消滅所有的腫瘤細胞，斷了一條路，它自會尋找其他的法子活下去。

比如，誘導細胞凋亡的藥物可以過度活化癌細胞有絲分裂信號傳導通路，進而彌補藥物治療對其造成的傷害，因此，單一治療可能無法起到足夠療效，聯(lián)合用藥正在逐漸成為主流治療手段的發(fā)展方向。

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 雖說目前多種多靶點抑制劑得到了很好的研究和發(fā)展，如索拉菲尼——可以獨特抑制數(shù)種激酶的抑制劑，但理論上，多個純正靶點聯(lián)合用藥貌似更具優(yōu)勢，比如可以最大限度的發(fā)揮細胞殺傷效應，減少細胞毒性等。^[4]

 

其中，由于免疫檢查點靶向藥物的作用機制，使其無論和其他靶向藥物或常規(guī)腫瘤治療手段之間都存在非常寬廣的聯(lián)用空間，聯(lián)用治療具有適應證更廣、藥物活性更強、臨床療效更持久、不良反應可能更低的優(yōu)勢，有望成為腫瘤治療的中流砥柱。^[5] 

目前研究較為火熱的聯(lián)用方案包括純免疫檢查點藥物聯(lián)用，免疫檢查點藥物聯(lián)用靶向抗體藥物/靶向小分子藥物/傳統(tǒng)化療、放療、 腫瘤外科手術，BsAb等。

圖片來源：網絡^[6]

不可否認，靶向治療極大推動了腫瘤治療的進展，而隨著人類基因組測序的完成，“精準療法”也逐漸進入大眾視野。大名鼎鼎的EGFR抑制劑-吉非替尼，便是這個時代無可替代的標桿。

1980 年代，人們發(fā)現(xiàn)肺癌患者的 EGFR 信號通路存在激活現(xiàn)象�；�于靶向治療的設計思路，研究者開發(fā)出小分子藥物吉非替尼，并先后于2002年、2003年在日本、美國獲批上市，但2年后卻遭退市，原因在于FDA 認為缺乏證據(jù)證明吉非替尼顯著延長了患者的生命。 

        不過，中國學者吳一龍醫(yī)生等在回顧性分析中發(fā)現(xiàn)，吉非替尼在肺癌病人中治療效果確實一般，但在亞洲女性無吸煙史患者中的響應率比較高，這部分病人往往攜帶 EGFR 基因突變。于是，他們在中國和全亞洲做了一個有劃時代意義的臨床試驗 “IPASS”，對病人進行基因篩選，找出那些攜帶 EGFR 基因突變的患者，觀察藥物療效，最終證明：與化療相比, 攜帶 EGFR 突變的病人服用吉非替尼中位生存期從 6-7 個月延長到了 12 個月；而不攜帶 EGFR 突變的病人，生存期反而縮短。正是由于這項研究，美國 FDA 于 2015 年重新批準吉非替尼上市，用于治療攜帶 EGFR 突變的病人^[7]。

而由各國頂尖科學家繪制的癌癥基因組圖譜則進一步推動了癌癥治療進入新興的“精準療法”時代。借助于該圖譜，可設計多種藥物攻擊腫瘤內部的多個靶點或路徑，選擇最有可能對特定療法產生反應的患者，真正實現(xiàn)“個體化醫(yī)療”^[8]。

圖2 癌癥基因組圖譜^[9]

 

一直以來，腫瘤與人類的抗爭從未停歇，隨著醫(yī)療技術的發(fā)展，腫瘤患者生存率至今已得到很大改善，但無論是靶向治療抑或個體化醫(yī)療，未來仍有很長的路要走。

癌癥不愈，研究不止。

參考資料：

1. http://news.bioon.com/article/6696488.html

2. Hanahan, D., & Weinberg, R. A. (2011). Hallmarks of Cancer: The Next Generation. Cell, 144(5), 646–674. doi:10.1016/j.cell.2011.02.013

3. http://www.sohu.com/a/308893735_100093006?scm=1002.590044.0.0

4. https://www.gtja.com/content/research/industry/yy_20181010.mobile.html

5. 靶向抗腫瘤單克隆抗體藥物應用的現(xiàn)狀和展望

6. http://www.immnn.com/zixun/60.html

7. https://mp.weixin.qq.com/s/KvNhTxF-D_bPN724skwfGg

8. https://www.iqvia.com/-/media/library/white-papers/personalizing-oncology-with-genomics-nextgeneration-sequencing-will-transform-oncology-clinical-tria.pdf?vs=1&hash=3CEE77D2121B7EECA77B47E344973EC2CC1DD31E

9. https://www.cancer.gov/about-nci/organization/ccg/research/structural-genomics/tcga/history

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