文獻解讀：脂肪組織Treg不同亞型分化及其功能調(diào)控新機制

2021年8月24日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所李斌課題組及合作團隊在國際著名期刊Nature Immunology 在線發(fā)表了題為“Insulin signaling establishes a developmental trajectory of adipose regulatory T cells”的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)胰島素信號直接調(diào)控Treg細胞脂肪組織適應(yīng)性發(fā)育及其代謝調(diào)控功能。
 

人體組織如皮膚、肌肉、大腦和結(jié)腸等組織特異性Treg細胞發(fā)育及其生理病理功能與多種重大疾病臨床治療密切相關(guān)，也是近年來本領(lǐng)域研究熱點。單細胞測序發(fā)現(xiàn)部分外周組織Treg細胞染色質(zhì)甲基化區(qū)域及其轉(zhuǎn)錄組與淋巴器官來源的Treg細胞有較大不同，表明外周組織Treg細胞存在組織適應(yīng)性發(fā)育。同時，外周組織Treg細胞有著調(diào)節(jié)組織代謝、干細胞維持和促進傷口愈合等非經(jīng)典作用，在多種疾病的治療中具有重要的臨床應(yīng)用前景。

脂肪組織駐留調(diào)節(jié)性T（Regulatory T, Treg）細胞對維持機體免疫穩(wěn)態(tài)和代謝平衡至關(guān)重要。脂肪組織微環(huán)境中，在抗原、IL-33、IFN-α、胰島素、雄性激素等多種生理信號刺激下，Treg細胞表達多種獨特的基因模塊，并呈現(xiàn)出組織適應(yīng)性發(fā)育和功能多樣化。本研究利用單細胞ATAC測序以及可匹配的單細胞RNA和TCR測序追蹤Treg細胞組織適應(yīng)性發(fā)育，鑒定出具有不同生理功能的CD73hi和ST2hi脂肪組織駐留Treg細胞亞群。此外，CD73hi和ST2hi脂肪組織駐留Treg細胞亞群共享部分TCR克隆，提示亞群間存在細胞狀態(tài)相互轉(zhuǎn)化（圖A）。
 

圖A 單細胞測序揭示肪組織駐留Treg細胞亞群

團隊進一步研究發(fā)現(xiàn)胰島素信號通過HIF-1α/Med23-PPAR-γ 軸線驅(qū)動CD73hi 向ST2hi脂肪Treg細胞亞群轉(zhuǎn)化。在Treg細胞中敲除胰島素受體（Insr）、Hif1α或Med23等基因?qū)⑾抡{(diào)轉(zhuǎn)錄因子PPAR-γ 表達，并促進CD73hi脂肪Treg細胞亞群富集以及代謝產(chǎn)物腺苷的積累，從而改善機體胰島素敏感性并激活米色脂肪產(chǎn)生。ST2hi脂肪Treg細胞亞群分泌sST2蛋白，通過中和細胞因子IL-33抑制米色脂肪產(chǎn)生。此項工作建立了胰島素信號調(diào)控脂肪組織駐留Treg細胞的發(fā)育軌跡模型，揭示生理和病理環(huán)境中胰島素信號如何通過HIF-1α/Med23-PPAR-γ軸來調(diào)節(jié)脂肪Treg不同亞群間的動態(tài)變化和生理功能（圖B），客觀解釋了之前其他國際團隊以組織駐留Treg細胞整體作為研究對象時得出的相互矛盾性結(jié)果及疑惑。該發(fā)現(xiàn)為胰島素抵抗性糖尿病重癥患者臨床免疫治療提供了新思路新手段。
 

圖B 胰島素信號調(diào)控脂肪組織駐留Treg細胞的發(fā)育軌跡模型

上海市免疫學(xué)研究所博士后李揚揚和上海交通大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士后盧穎為該研究論文的共同第一作者，通訊作者為上海市免疫學(xué)研究所李斌研究員、上海交通大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院童雪梅研究員和復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院王綱教授。本研究受到國家自然科學(xué)基金、國家重點研發(fā)計劃、上海市科學(xué)技術(shù)委員會科學(xué)基金、上海交通大學(xué)與香港中文大學(xué)合作研究計劃、余㵑學(xué)者計劃等項目資助，依托上海市免疫學(xué)研究所公共平臺、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院公共技術(shù)平臺、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院動科部、賽業(yè)生物動科部等的技術(shù)支持，得到來自上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院、中國科學(xué)院上海巴斯德研究所、華中科技大學(xué)、上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬光華醫(yī)院關(guān)節(jié)炎研究所、鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝膽胰疾病及消化器官移植重點實驗室等單位的大力協(xié)助。特別致謝免疫所蘇冰教授、陳磊研究員及相關(guān)課題成員等在本研究中給予大力支持幫助的所有老師同學(xué)。
 

【通訊作者簡介】

李斌研究員是上海市免疫學(xué)研究所科研副所長&課題組長，二級研究員、余㵑學(xué)者、上海交大特聘教授、國家基金委免疫學(xué)杰青、上海市領(lǐng)軍人才、上海市優(yōu)秀學(xué)科帶頭人，普米斯生物聯(lián)合創(chuàng)始人&科學(xué)委員會主席，姑蘇領(lǐng)軍人才；高探生物科學(xué)委員會主席；中國細胞生物學(xué)學(xué)會科學(xué)普及工作委員會主任委員&免疫細胞生物學(xué)分會副會長、歐美同學(xué)會上海生物醫(yī)藥分會會長；Science Bulletin副主編 (2018)、European Journal of Immunology執(zhí)行委員會成員（2020）、Cellular & Molecular Immunology 編委 (2018)。

李斌研究員長期從事調(diào)節(jié)性T細胞相關(guān)基礎(chǔ)及臨床基礎(chǔ)研究，近年來在炎癥條件下Treg細胞功能穩(wěn)定性及組織特異性Treg亞型分化，抗病毒廣譜宿主限制性因子翻譯后修飾及其相關(guān)酶類的活性調(diào)節(jié)等方面的研究取得了突出成績。2009年回國至今，相關(guān)研究成果在國際學(xué)術(shù)刊物如NATURE IMMUNOLOGY、IMMUNITY、GASTROENTEROLOGY、PNAS、NAT COMMS、J BIOL CHEM、J IMMUNOL、J VIROL、PLOS Pathogens 、EMBO Rep 等發(fā)表通訊及共同通訊作者文章60余篇。先后承擔國家自然科學(xué)基金杰出青年基金、重點項目（3項)、中美及中波國際合作項目、國家重點研發(fā)計劃子課題負責(zé)人等重大科研任務(wù)多項。

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