解讀丨預存耐藥檢測對核苷（酸）類似藥物治療慢性乙型肝炎的重要價值

臨床上原發(fā)性或繼發(fā)性抗病毒治療失敗的案例，是和病毒耐藥位點突變、其耐藥機制形成密切相關(guān)的。

由于準種的特性，這些耐藥相關(guān)位點的變異株以劣勢株存在于慢性乙型肝炎(CHB)患者治療前的血清中，通過藥物的環(huán)境壓力被篩選成為優(yōu)勢株而耐藥(預存耐藥)。

為了降低耐藥的發(fā)生，提高治療效果，慢性乙型肝炎患者在治療前進行預存耐藥的分析是否具有臨床意義呢？

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《預存耐藥對核苷(酸)類似物抗病毒治療應答和耐藥的影響》

發(fā)表期刊：臨床肝膽病雜志

研究背景與方法：

作者對127例慢性乙肝（CHB）患者進行分組，其中治療組64例，對照組63例，患者從未使用核苷酸類似物，病毒學和血清學，生化學符合入選標準（兩組基線見表1）

治療組用藥前采用測序技術(shù)進行耐藥位點檢測，檢測后用藥；

對照組不測序，依患者的選擇用藥；

按照《慢性乙型肝炎防治指南》進行療效判定和監(jiān)測，療程和隨訪周期兩組一樣。用藥情況見表2。

研究結(jié)果：

治療組檢測結(jié)果出現(xiàn)耐藥菌株患者，說明慢性乙型肝炎(CHB)患者治療前的血清中，存在耐藥相關(guān)位點變異株的劣勢株。

治療組預存耐藥檢出11例，包括單一位點變異和多位點變異，總檢出率是17.19％，各個指標均有耐藥株出現(xiàn)，證實了預存耐藥確實存在于治療前CHB患者血清中。

先天性的耐藥株不可輕視！

從治療后兩組發(fā)生耐藥的結(jié)果來看，48周、96周的耐藥發(fā)生率及總耐藥發(fā)生率治療組均低于對照組。治療48周治療組治療后檢測到耐藥7例，對照組檢測到耐藥突變率高達20例。

在48周治療組變異率為3.13%，耐藥控制良好，而對照組為治療組的4倍，值得注意！

96周兩組患者耐藥率上升，兩組間的差異減小，但對照組比例遠高于治療組，約為對照組的三分之一。說明隨著治療時間推移，優(yōu)勢株篩選作用凸顯。

表明治療前進行預存耐藥檢測對預防耐藥的發(fā)生有實際臨床意義。

治療組的耐藥發(fā)生率低于已報道的NUCs藥物的耐藥發(fā)生率，表明治療前進行預存耐藥檢測，減少低效用藥，對預防耐藥的發(fā)生有實際臨床意義。

從抗病毒治療的應答看（表5），無論是HBV DNA陰轉(zhuǎn)率還是HBeAg／抗HBe血清學轉(zhuǎn)換率，治療組均高于對照組，說明對于初治患者，進行預存耐藥篩選后選用核苷(酸)類似物（NUCs），能夠提高抗病毒治療的應答。

這也說明了由于預存耐藥的存在而產(chǎn)生耐藥，可能是NUCs耐藥發(fā)生機制之一。

治療組即使在治療前進行了預存耐藥的檢測，仍然有7例(10.94％)的基因耐藥�？赡苁遣《緦χ委煹倪m應性變異而導致的繼發(fā)性耐藥。所以治療前進行預存耐藥檢測對降低耐藥發(fā)生雖有意義，但仍不能完全預防耐藥的發(fā)生，須對患者耐藥進行持續(xù)關(guān)注。

文獻明確指出，如果能夠普及HBV DNA—RT全測序，對指導臨床個體化抗病毒治療有更加重要的意義。

治療全程的精準檢測，避免盲目用藥，才能極大程度控制在治療過程中耐藥優(yōu)勢株比例增多，有效避免多種藥物低效使用而導致廣譜耐藥株出現(xiàn)。

解讀文獻：《預存耐藥對核苷(酸)類似物抗病毒治療應答和耐藥的影響》

蓋洪鵬，孫偉翔，袁德勝，常青山，姜升，石龍（大連市第六人民醫(yī)院肝病科，遼寧大連116113)

 

Ps：以上內(nèi)容僅代表本篇解讀文章的觀點。

 

文章通訊作者

 

孫偉翔

業(yè)務(wù)副院長、主任醫(yī)師

1982年畢業(yè)于佳木斯醫(yī)學院醫(yī)療系。中華醫(yī)學會遼寧省大連分會院內(nèi)感染管理委員會主任委員，大連市醫(yī)學會傳染科�？品謺�委員，大連市傳染病診療質(zhì)量控制中心主任委員。對傳染病的診斷、治療及危重癥的搶救由較深的研究。曾獲市級及局級科技進步三等獎個各1次。

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乙肝病毒耐藥和分型檢測（Sanger測序法）

 

• 檢測常見的YMDD突變M204V/I，也可以同時獲得RT逆轉(zhuǎn)錄區(qū)的其他多個耐藥突變位點，包括有文獻支持的A181V/T，N236T，I169T，L180M，T184A/G/S/I/L/F，S202G/I，M250V/L/I，V173L，A194T，對未知耐藥位點和發(fā)生變異的病毒有很好的臨床和科研參考價值
• 檢測六種主要乙肝藥物（拉米夫定，替比夫定，恩替卡韋，恩曲他濱，阿德福韋和替諾福韋）的耐藥以及乙肝病毒分型信息
• 分子診斷技術(shù)金標準，耐藥和分型一步到位
• 國內(nèi)唯一獲得CFDA的Sanger測序法的乙肝耐藥分析檢測
• CFDA注冊證：國食藥監(jiān)械（準）字2014第3401444號