TLR4作為內(nèi)毒素（LPS）跨膜信號轉(zhuǎn)導關(guān)鍵受體所起的作用
脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）是一種內(nèi)毒素（Endotoxin），當其作用于人類或動物等其他生物細胞時，就會表現(xiàn)出多種的生物活性。LPS的生理作用是通過存在于宿主細胞的細胞膜表面的Toll樣受體（Toll-like Receptor、TRL）4（TRL4）而體現(xiàn)的。
1997年，Medzitov等在《Nature》報道人類存在與果蠅Toll受體同源的Toll蛋白，在激活獲得性免疫中起信號轉(zhuǎn)導作用。次年，Poltorak等在《Science》發(fā)表Toll樣受體4（Toll-like receptor 4，TLR4）基因在C3H/HeJ和C57BL/10ScCr小鼠均有突變，并導致天然內(nèi)毒素耐受（endotoxin tolerance，ET）等文獻后，開始了TLR研究的熱潮。隨后證實，TLR4是內(nèi)毒素（LPS）跨膜信號轉(zhuǎn)導的關(guān)鍵受體，這為內(nèi)毒素血癥的發(fā)病機制和治療的研究開拓了新的視野，其他關(guān)于TLR參與相關(guān)病原體及其產(chǎn)物的信號轉(zhuǎn)導的報道，可為感染性疾病的發(fā)病和治療提供新的思路。
1997年，Medzitov等在《Nature》報道人類存在與果蠅Toll受體同源的Toll蛋白，在激活獲得性免疫中起信號轉(zhuǎn)導作用。次年，Poltorak等在《Science》發(fā)表Toll樣受體4（Toll-like receptor 4，TLR4）基因在C3H/HeJ和C57BL/10ScCr小鼠均有突變，并導致天然內(nèi)毒素耐受（endotoxin tolerance，ET）等文獻后，開始了TLR研究的熱潮。隨后證實，TLR4是內(nèi)毒素（LPS）跨膜信號轉(zhuǎn)導的關(guān)鍵受體，這為內(nèi)毒素血癥的發(fā)病機制和治療的研究開拓了新的視野，其他關(guān)于TLR參與相關(guān)病原體及其產(chǎn)物的信號轉(zhuǎn)導的報道，可為感染性疾病的發(fā)病和治療提供新的思路。
一、Toll基因和受體的來歷
Wieschaus等在果蠅發(fā)育遺傳基因篩選研究中推測：若果蠅受精卵發(fā)生致死性突變，可能會影響到其胚胎發(fā)育的模式。隨后，他們發(fā)現(xiàn)了一株果蠅品系，其雜合子的雌蠅所產(chǎn)的胚胎不能孵化出幼蠅。Nusslein-Volhard看到由Wieschaus 提供的缺乏腹部細胞類型發(fā)育的未孵化成功的果蠅胚胎表皮表型（cuticle pattern）后，驚喊到“Toll”（德語俗語，類似于中文“好極了”、“了不起”等），于是將影響該表型的基因命名為Toll基因，其編碼的相應蛋白質(zhì)為Toll蛋白，生物學上“Toll”由此而得名。
Toll信號轉(zhuǎn)導途徑在果蠅早期胚胎發(fā)育時，參與其胚胎背腹軸的形成；成蠅時參與抗支原體感染反應。Toll 基因首先在果蠅發(fā)現(xiàn)，相隔多年才證實TLR廣泛存在于植物、低等動物、哺乳動物。已發(fā)現(xiàn)人類有10個TLR，其結(jié)構(gòu)和功能高度保守，均參與機體天然免疫反應，是否也參與胚胎發(fā)育還有待論證。
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