文獻解讀：RUNX1基因在膽汁淤積型肝臟炎癥的作用及其機制

古語有云“肝膽相照，榮辱與共”，而在生物體中，肝和膽也是一對“榮辱與共”的器官，兩器官位置相鄰，任何一者出現(xiàn)問題，另一者往往不能幸免。

在消化系統(tǒng)中，肝主疏泄，分泌膽汁；而膽附于肝，作用則為貯藏、排泄膽汁，當膽汁的分泌和排泄出現(xiàn)障礙時，就會導(dǎo)致膽汁淤積癥，對肝細胞及機體造成損傷，疾病進展后期則可能導(dǎo)致肝纖維化、肝硬變和最終的肝功能衰竭。
 

2021年9月陸軍軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院柴進教授組在EMBO Molecular Medicine （IF: 12.137）期刊上在線發(fā)表了題為“A homozygous R148W mutation in Semaphorin 7A causes progressive familial intrahepatic cholestasis”的文章，提出了SEMA7A（信號素7A）中的一個純合子R148W突變會導(dǎo)致進行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥（PFIC）。

今年1月，柴進教授組在HEPATOLOGY（IF:17.298）期刊上發(fā)表了一篇題為“Runt-related transcription factor-1 ameliorates bile acid-induced hepatic inflammation in cholestasis through JAK/STAT3 signaling”的文章，依舊是研究膽汁淤積，而本文旨在研究RUNX1基因在膽汁淤積型肝臟炎癥的作用及其機制。
 

RUNX1是一種關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄因子，參與調(diào)節(jié)胚胎發(fā)育、造血、血管生成、腫瘤發(fā)生、免疫反應(yīng)，特別是炎癥反應(yīng)的基因表達。在重新分析了人類肝臟中的單細胞RNA測序（scRNA-seq）數(shù)據(jù)后，研究團隊發(fā)現(xiàn)RUNX1在所有肝細胞中廣泛表達，并且它在原發(fā)性膽管炎（PBC）患者的肝細胞和一些免疫細胞中的表達顯著上調(diào)，但它在膽汁淤積性肝病中的表達、功能作用及其調(diào)控機制尚不清楚，因此研究團隊運用各種實驗方法，從基因到蛋白，層層剖析肝臟RUNX1的功能作用及其在膽汁淤積中的潛在機制。
 

研究結(jié)果顯示：

① 阻塞性膽汁淤積癥患者組（OC組）的肝臟RUNX1在mRNA和核蛋白水平上都顯著高于對照組（CTR組）；多重熒光免疫組化染色結(jié)果在組織層面進一步證實患者肝細胞中RUNX1蛋白水平明顯高于正常人。
 

② 分別應(yīng)用膽管結(jié)扎和1%膽酸喂養(yǎng)建立膽汁淤積模型，肝臟RUNX1基因特異性敲除的小鼠膽汁酸誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)和膽汁淤滯性肝損傷相較于未敲除基因的小鼠更嚴重。
 

③ 在肝細胞中過表達RUNX1，可以通過激活JAK/STAT3信號通路抑制膽汁酸刺激的肝臟炎癥反應(yīng)，這一點在膽汁淤積癥患者的肝組織中得到了進一步證實。
 

柴進教授團隊此次的研究結(jié)果證明了肝臟RUNX1在膽汁淤積中的功能作用，并揭示了其在膽汁淤積相關(guān)疾病中減輕肝臟炎癥的潛在調(diào)節(jié)機制。