BPI對(duì)游離LPS的作用在治療內(nèi)毒素血癥過(guò)程中的重要意義

天然BPI對(duì)各種光滑型革蘭陰性菌外膜LPS的親和力有很大差異，而對(duì)各種純化的游離LPS的親和力則基本相同。這表明細(xì)菌外膜上LPS分子的表型與游離LPS分子存在差異。前者通過(guò)脂質(zhì)A區(qū)結(jié)合的長(zhǎng)鏈脂肪酸﹐借疏水鍵與細(xì)菌外膜脂質(zhì)雙分子層的外側(cè)緊密相連，因此位于菌體表面LPS最外層的長(zhǎng)鏈特異性多糖可通過(guò)空間位阻作用，不同程度地干擾BPI及其rBPI23對(duì)LPS內(nèi)核心和深部脂質(zhì)A區(qū)的結(jié)合。鑒于各種革蘭陰性菌LPS內(nèi)核心和脂質(zhì)A區(qū)的結(jié)構(gòu)基本相同，所以上述兩種抗菌蛋白對(duì)各種游離LPS的親和力基本相同。
 

這表明細(xì)菌外膜上LPS分子的表型構(gòu)象與游離LPS分子有顯著差異。前者通過(guò)脂質(zhì)A區(qū)結(jié)合的長(zhǎng)鏈脂肪酸，借助疏水鍵與細(xì)菌外膜脂質(zhì)雙層的外側(cè)緊密相連，因此位于菌體表面LPS最外層的長(zhǎng)鏈特異性多糖可以通過(guò)空間位阻作用，不同程度地阻礙BPI及rBPI₂₃對(duì)LPS內(nèi)核和深部脂質(zhì)A區(qū)的結(jié)合。當(dāng)細(xì)菌LPS從外膜脫落后，長(zhǎng)鏈特異性多糖的空間位阻效應(yīng)消失，原來(lái)靠近外膜脂質(zhì)雙層的內(nèi)核和脂質(zhì)A區(qū)得以暴露，因此 BPI及rBPI₂₃可以不受任何阻礙而直接與之結(jié)合。

以宿主BPI作為保護(hù)劑，促使LPS形成LPS 聚集體，通過(guò)內(nèi)化活動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)到溶酶體內(nèi)，在多種酶參與下將其降解，從而達(dá)到內(nèi)毒素的解毒和清除效果，對(duì)于治療內(nèi)毒素血癥具有重要意義。美國(guó)已經(jīng)完成BPI的二期實(shí)驗(yàn)，效果確切，目前正在進(jìn)行BPI三期臨床試驗(yàn)，有可能成為一種有效的內(nèi)毒素治療手段，我們拭目以待。

BPI屬于宿主防御反應(yīng)中的陽(yáng)離子肽之一，利用其帶正電荷與LPS的帶負(fù)電荷的特點(diǎn)，可促使LPS間形成復(fù)合物，阻止LPS進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，這樣即抑制了LPS的生物學(xué)效應(yīng)。其實(shí)宿主中陽(yáng)離子肽種類繁多，其氨基酸多半少于100個(gè)，典型的少于35個(gè)氨基酸，帶凈正電荷，通常為4個(gè)以上，這是因?yàn)榇嬖谶^(guò)量的賴氨酸和精氨酸的緣故。陽(yáng)離子肽能與抗生素發(fā)揮協(xié)同作用，具有顯著抗內(nèi)毒素作用。但因?yàn)樵S多陽(yáng)離子肽對(duì)機(jī)體具有明顯的毒性，因而限制了開發(fā)利用。