文獻解讀：星形膠質(zhì)細胞大麻素受體維持血腦屏障穩(wěn)態(tài)促進應激抵抗性
1、 應激抵抗小鼠NAc 星形膠質(zhì)細胞CB1受體表達增多
慢性社交挫敗應激（CSDS）模型是建立應激誘發(fā)抑郁癥的最多嚙齒類動物模型之一。根據(jù)社交行為的表現(xiàn)，經(jīng)歷CSDS的小鼠可分為應激敏感小鼠（存在社交逃避）和應激抵抗小鼠（社交正常）。應激敏感小鼠表現(xiàn)出的血腦屏障損傷存在性別和腦區(qū)差異性：雄性伏隔核（NAc)和雌性前額葉皮層（PFC）。分子實驗結果發(fā)現(xiàn)編碼CB1受體的基因Cnr1 mRNA水平在雄性應激抵抗小鼠NAc區(qū)域顯著上調(diào)，在雌性前額葉皮層并未觀察到類似現(xiàn)象。免疫熒光實驗進一步表明雄性應激抵抗小鼠NAc shell區(qū)域星形膠質(zhì)細胞CB1受體表達增多，然而應激抵抗和敏感小鼠NAc core腦區(qū)神經(jīng)元CB1受體表達均增多。
圖1、應激抵抗小鼠NAc 星形膠質(zhì)細胞CB1受體表達增多
2、星形膠質(zhì)細胞CB1受體調(diào)控應激敏感性和抵抗性
研究人員通過病毒工具特異性增加NAc shell區(qū)域星形膠質(zhì)細胞CB1受體表達后可發(fā)揮抗焦慮作用，但不影響正常小鼠的社交行為。過表達星形膠質(zhì)細胞CB1受體表達后可顯著改善慢性應激引起的焦慮和抑郁樣行為，即促進應激抵抗性。特異性降低NAc shell區(qū)域星形膠質(zhì)細胞CB1受體表達后不影響正常小鼠的社交行為，但可顯著減少應激小鼠的社交時間，即促進應激敏感性。敲低NAc core腦區(qū)神經(jīng)元CB1受體表達后并不影響小鼠對應激的行為反應。
免疫熒光實驗發(fā)現(xiàn)應激敏感小鼠NAc shell區(qū)域血管上CB1受體表達降低，抵抗性小鼠血管上CB1受體表達增多。單細胞測序實驗發(fā)現(xiàn)增加NAc shell區(qū)域星形膠質(zhì)細胞CB1受體表達后促進應激敏感小鼠血管相關基因表達，減少炎基因表達。
圖2、星形膠質(zhì)細胞CB1受體調(diào)控應激敏感性和抵抗性
3、運動訓練和抗抑郁藥物通過星形膠質(zhì)細胞CB1受體發(fā)揮抗抑郁作用
內(nèi)源性大麻素主要包括N-乙酰乙醇胺(AEA)和2-花生四烯酰甘油(2-AG)兩大類。神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細胞2-AG的主要合成酶二�；视椭久�α (DAGLα)，單�；视椭久福∕AGL）是主要的水解酶。實驗發(fā)現(xiàn)應激抵抗小鼠NAc 區(qū)域2-AG水平降低，敏感小鼠并不存在這種變化。應激抵抗和敏感小鼠NAc 區(qū)域AEA水平并不存在顯著性變化。有意思的是，應激抵抗小鼠NAc 區(qū)域星形膠質(zhì)細胞2-AG和AEA水平均升高，DAGLα表達水平也升高。
經(jīng)歷跑步訓練后可增加NAc 區(qū)域CB1受體表達，并能改善應激引起的社交障礙。敲低CB1受體表達后可阻斷跑步訓練的促進應激抵抗性作用。此外，經(jīng)過3周抗抑郁藥物治療后改善應激小鼠抑郁樣行為后也促進NAc 區(qū)域CB1受體表達。
圖3、運動訓練通過星形膠質(zhì)細胞CB1受體發(fā)揮抗抑郁作用
創(chuàng)作聲明：本文是在原英文文獻基礎上進行解讀，存在觀點偏向性，僅作分享，請參考原文深入學習。
參考文獻：Dudek, K.A., Paton, S.E.J., Binder, L.B. et al. Astrocytic cannabinoid receptor 1 promotes resilience by dampening stress-induced blood–brain barrier alterations. Nat Neurosci (2025). https://doi.org/10.1038/s41593-025-01891-9
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