神經(jīng)退行性變與蛋白質(zhì)翻譯相聯(lián)系

為探究與神經(jīng)退行性與認(rèn)知缺陷有關(guān)的新突變，研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在同一關(guān)鍵通路中起作用的兩個小鼠基因丟失時，就會導(dǎo)致神經(jīng)退行性變。驚人的是，這兩個基因都與蛋白質(zhì)翻譯有關(guān)，其中一個編碼在大腦特異表達(dá)的轉(zhuǎn)運RNA基因—這是首例在脊椎動物中差異表達(dá)的基因。

在理論上，真核生物需要編碼大約42個不同的tRNA基因來解碼61個mRNA三聯(lián)體密碼，而脊椎動物的基因組中則包含了成百上千的tRNA基因。到目前為止，研究人員推測這種冗余的存在是因為需要大量的tRNA來滿足有恒定的mRNA翻譯成蛋白質(zhì)。也令人好奇的是，這個tRNA的突變僅先存于特定的、廣泛研究的實驗系小鼠中。此項研究于7月24日發(fā)布于科學(xué)雜志上，提出部分tRNA基因可能具有組織特異性功能，而不是冗余的。

休斯頓德克薩斯大學(xué)一位研究mRNA降解的、但未參與此項工作的分子生物學(xué)家     Ambro van Hoof 說“一直以來認(rèn)為更多的tRNA只是產(chǎn)生更多的tRNAs，但是此研究強(qiáng)有力的表明在動物中特異的tRNA基因有特別的功能，它們并不完全一樣。”

緬因州巴爾港的杰克遜實驗室中一位研究神經(jīng)退行性分子機(jī)制的科學(xué)家Susan Ackerman，是這項研究的作者之一，他說：“我們以為tRNA生物學(xué)已經(jīng)研究的很透徹了，但仍有許多問題需要解決。這個tRNA的中樞神經(jīng)系統(tǒng)特異性對我們來說是完全出人意料的。我認(rèn)為這次工作宣告說，‘不要忽視這些基因，它們真的是非常重要�！�”

在一次基因篩選中，Ackerman和她的同事鑒定了一個共濟(jì)失調(diào)的小鼠，其小腦神經(jīng)元死亡、視網(wǎng)膜神經(jīng)退行性變，九周之后便死亡了。但是當(dāng)他們利用這些小鼠與另一品系小鼠雜交來繪制因果變異圖譜時，產(chǎn)生的表型頻率比預(yù)期低很多。進(jìn)一步的遺傳研究和雜交育種實驗引導(dǎo)這個團(tuán)隊確定了一個精氨酸tRNA基因上的修飾點突變，但是僅出現(xiàn)在C57BL/6J (B6J)品系小鼠中。在其他的小鼠品系中，僅僅突變是不能導(dǎo)致神經(jīng)退行性變的，這表明了兩種突變一起起作用。

Hoof說：“非常興奮看到在這些小鼠中普通的蛋白翻譯過程中兩個特定的缺陷能引起一種特殊疾病。”

研究人員首先確定了GTPBP2基因中的一種突變，這個基因編碼了一種研究甚少的蛋白，其是核糖體釋放因子家族中的一部分，在翻譯過程中起到減少核糖體停轉(zhuǎn)的作用。這個蛋白正常情況下是大量表達(dá)的，但在突變小鼠中會有變化。后來，這些研究人員發(fā)現(xiàn)只有GTPBP2基因突變與tRNA突變相結(jié)合才會導(dǎo)致神經(jīng)退行性變表型。

研究人員利用核糖體分析技術(shù)發(fā)現(xiàn)，在突變小鼠的腦組織中當(dāng)核糖體通過基因組信息時更容易在其中一個精氨酸密碼子處停轉(zhuǎn)。Ackerman說：“我們之前不知道核糖體停轉(zhuǎn)到底意味著什么。研究人員知道酵母菌缺少其中一種核糖體釋放因子就會生長的很慢，但是在更高等生物中沒有發(fā)現(xiàn)表型線索�！�

紐約洛克斐勒大學(xué)一位分子神經(jīng)科學(xué)家Jennifer Darnell說：“這項帶有新發(fā)現(xiàn)和驚人發(fā)現(xiàn)的研究是很有價值的。作者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一種新的核糖體釋放因子，并發(fā)現(xiàn)了與神經(jīng)退行性變有關(guān)的大腦特異性tRNA突變。同時，他們強(qiáng)調(diào)了蛋白質(zhì)合成對維持健康神經(jīng)元功能的重要性。他們同樣也揭示了小鼠品系的重要性�！� 
 
紐約市立大學(xué)約克學(xué)院的一位tRNA研究人員Louis Levinger也同意上述觀點。他說：“這項融合了至少四種不同研究領(lǐng)域的工作是極具意義的，具有讓人印象深刻的研究寬度！”

“這改變了我對蛋白質(zhì)翻譯過程的理解�！�van Hoof 補(bǔ)充說，“之前認(rèn)為有單一核糖體釋放因子與停轉(zhuǎn)的核糖體有關(guān)系，但現(xiàn)在的問題就是是否有特異性因子與核糖體停轉(zhuǎn)有關(guān)，這些因子是否具有不同功能�！�
Ackerman的團(tuán)隊現(xiàn)在正在致力于解決這個和其他問題，比如tRNA-精氨酸突變是否與其他神經(jīng)性表型有關(guān)，并且當(dāng)核糖體停轉(zhuǎn)時為何神經(jīng)元死掉了�！� 

這項研究同樣突出了在小鼠遺傳研究中品系背景的問題。Darnell說：“這在神經(jīng)退行性變領(lǐng)域是一個大問題。許多研究人員僅僅用了單個品系的小鼠進(jìn)行實驗，并且從不質(zhì)疑遺傳背景的作用。這對此領(lǐng)域人員來講真的是一次警鐘。我們需要為研究人員創(chuàng)造更好的指導(dǎo)方針，這樣對于研究人類疾病的小鼠模型才能合適正確的使用�！�

原文摘自http://www.the-scientist.com/?articles.view/articleNo/40566/title/Neurodegeneration-and-Protein-Translation-Linked/
聯(lián)科生物 譯