轉化生長因子TGF-β與腫瘤發(fā)生和免疫調節(jié)的關系

 

 

轉化生長因子 (Transforming growth factor beta，TGF-β) 是一類多功能的細胞因子，可由多種組織細胞產生。TGF-β 信號通路是由眾多成員的多功能細胞因子，與相應的受體、細胞內信號轉導分子組成的通路，能影響疾病發(fā)生和發(fā)展，調節(jié)基因的轉錄，控制著細胞周期，影響細胞的增殖、分化、黏附、轉移和凋亡。值得注意的是，TGF-β 與腫瘤以及免疫系統(tǒng)疾病的發(fā)生密切相關。

 

圖 1. TGF-β 細胞信號通路^[4]

 

■ TGF-β 與腫瘤的發(fā)生與發(fā)展
 

TGF-β 在腫瘤發(fā)生過程中有雙重作用。在腫瘤形成早期，TGF-β 主要通過觸發(fā)癌細胞的細胞停滯和凋亡程序，從而抑制腫瘤的生長；在腫瘤發(fā)展過程中，TGF-β 對腫瘤細胞的抑制增殖作用會降低甚至消失，并分泌出大量的 TGF-β，而此時的 TGF-β 就能成為腫瘤細胞生長的促進因子。

 

TGF-β 通過多種機制實現(xiàn)其腫瘤促進作用。例如，TGF-β 通過抑制一些免疫細胞，如 T 細胞的增殖和功能實現(xiàn)免疫抑制；TGF-β 誘導分泌結締組織生長因子 (CTGF)、內皮素-1 和血管內皮生長因子 (VEGF) 的分泌，促進血管、腫瘤纖維間質的形成。

 

重要的是，腫瘤上皮細胞中的 TGF-β 信號還可以誘導形成有利于腫瘤轉移的微環(huán)境 (TME)，通過誘導 Snail1/2、ZEB1/2 和 HMGA2 等轉錄因子的表達，促進了腫瘤的上皮細胞間充質轉化 (EMT)，這些轉錄因子又抑制了上皮細胞粘附蛋白的表達，并誘導了間充質蛋白的表達。EMT 轉化與腫瘤轉移和化療耐藥有關。

 

圖 2. TGF-β 信號的抑癌和促癌功能^[9]

 

■ TGF-β 與免疫調節(jié)

 

研究表明，TGF-β 在免疫調節(jié)方面發(fā)揮著重要功能。TGF-β1 是淋巴細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞等免疫細胞表達轉化生長因子的主要形式。它可以通過旁分泌和自分泌方式調節(jié)這些細胞的增殖、分化和活化。TGF-β 還可以調節(jié)粘附分子的表達，進而調節(jié)粒細胞以及其他參與的炎性反應的細胞趨化作用。
 

圖 3. TGF-β 在 T 細胞分化中的作用^[10]

 
T 淋巴細胞能夠產生 TGF-β，參與調節(jié) T 淋巴細胞的生長。T 細胞產生的 TGF-β1  在 T 細胞活化，調節(jié)免疫炎癥反應和自身免疫性疾病方面發(fā)揮著重要作用。動物實驗表明，TGF-β1 的缺失導致胸腺和外周 T 淋巴細胞凋亡，同時發(fā)生多器官的自身免疫性疾病。
 

TGF-β 也可以調節(jié) B 淋巴細胞的增殖，誘導未成熟的 B 淋巴細胞凋亡，阻斷 B 細胞的活化和分化。TGF-β 是自然殺傷細胞 (NK 細胞) 的強有利抑制劑，它通過抑制 NK 細胞的殺傷活力、IFN-γ 和 T-bet 的表達達到抑制效果。

 

TGF-β 通過下調巨噬細胞發(fā)揮吞噬細菌、衰老及凋亡細胞等功能相關受體的表達，以抑制巨噬細胞的吞噬功能。TGF-β 可以通過抑制巨噬細胞 MHC-II 類分子和炎性細胞因子的表達，從而抑制巨噬細胞的抗原呈遞功能。

 

■ TGF-β 與干細胞分化
 
在哺乳動物生殖和胚胎發(fā)育過程中，TGF-β 能夠刺激間充質干細胞的增殖與分化，在胚胎形成過程中發(fā)揮重要作用。
 
間充質干細胞能夠分化為多種細胞類型，包括成纖維細胞和高度特異性的細胞 (肌細胞、成骨細胞、軟骨細胞和脂肪細胞等)。TGF-β 能夠抑制成骨細胞、骨骼肌成肌細胞和脂肪細胞的分化，并在這些細胞達到完全成熟之前刺激其增殖。
 
此外，TGF-β 也有助于限制細胞的分化潛能。其他 TGF-β 家族成員，尤其是骨形成蛋白 (BMP)，可刺激間充質細胞系分化的方向和進展，即分化為脂肪細胞、成骨細胞和軟骨細胞。

 

圖 4. TGF 家族與間充質干細胞分化^[18]

 
TGF-β 信號通路是一個高度分化、多功能性和高效性的細胞因子網(wǎng)絡，全面和深入地了解生理和病理狀態(tài)下 TGF-β 信號通路的生物學功能和作用機制，有助于更好地開展相關疾病的機制與病理研究，為靶向 TGF-β 信號通路治療疾病提供理論依據(jù)。

 

相關產品

Pirfenidone 一種抗纖維化劑，可減弱纖維細胞中 CCL2 和 CCL12 的產生；具有抑制細胞生長的作用，并能降低人膠質瘤細胞系中的 TGF-β2 蛋白水平；具有抗炎活性。

Hydrochlorothiazide 一種局有口服活性的噻嗪類的利尿作用化合物，可抑制轉化 TGF-β/Smad 信號通路。

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SB-431542 有效，選擇性的 ALK5/TGF-β type I Receptor 抑制劑，IC50 值為 94 nM。

SRI-011381 hydrochloride 具有口服生物活性的 TGF-beta 信號通路的激活劑，具有神經保護作用。

TGF-beta/Smad 化合物庫 100+ 種 TGF-β/SMAD 信號相關小分子化合物，是 TGF-β/SMAD 信號通路相關藥物篩選和疾病研究的有用工具。

TGF-β 受體抑制劑/激動劑 TGF-β 受體是單通道絲氨酸/蘇氨酸激酶受體，TGF-β 超家族成員通過受體復合體發(fā)出信號，該受體復合體包括 II 型和 I 型受體。

Mouse TGF-β1 (HEK293-expressed) 重組小鼠轉化生長因子 β1 (小鼠 TGF-β1 重組蛋白)，控制多種生物過程，包括免疫，分化，腫瘤抑制，腫瘤轉移，衰老，遷移，傷口愈合，細胞凋亡，細胞分裂，脂肪生成和成骨。

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CCK8 Cell Counting Kit-8，簡稱CCK-8試劑盒或CCK8試劑盒，是一種基于WST-8而廣泛應用于細胞活性和細胞毒性檢測的快速、高靈敏度試劑盒。

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縮寫：

CTGF: Cnnective tissue growth factor

VEGF: Vascular endothelial growth factor
TME: The tumor microenvironment 
BMP: Bone morphogenetic protein

 

參考文獻

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