胡海嵐團隊《Nature》發(fā)文揭示氯胺酮長效抗抑郁的神經(jīng)機制

抑郁癥是一種重要精神疾病，嚴重影響著人類健康，給社會和家庭帶來了巨大的經(jīng)濟和精神負擔。2000年臨床上意外發(fā)現(xiàn)：麻醉劑氯胺酮在低劑量下具有快速且長效的抗抑郁作用，被認為是“近半個世紀以來，在臨床精神病學領(lǐng)域最重要的發(fā)現(xiàn)”。因此理解氯胺酮抗抑郁的機理將提示抑郁癥發(fā)生的核心腦機制，并為發(fā)現(xiàn)抗抑郁藥物新靶點及研發(fā)高效、無毒的新型抗抑郁藥物提供科學依據(jù)。

繼2018年兩篇背靠背《Nature》長文揭示氯胺酮快速抗抑郁機制后，2023年10月18日，浙江大學腦科學與腦醫(yī)學學院、雙腦中心胡海嵐教授團隊再次在《Nature》雜志上發(fā)表題為“Sustained Antidepressant Effect of Ketamine through NMDAR Trapping in the LHb”的研究論文。該研究工作在前期快速抗抑郁作用機制的基礎(chǔ)之上，進一步回答了氯胺酮長時程抗抑郁的作用機制。這一研究成果完善了團隊先前提出的以外側(cè)韁核為核心的氯胺酮抗抑郁作用腦機制，形成了更為全面完整的理論體系，為優(yōu)化氯胺酮的臨床用藥策略，開發(fā)新型用藥方案提供了理論指導。

藥物半衰期與抗抑郁時長的巨大鴻溝

近年來，由于新冠疫情的影響，抑郁癥患病人數(shù)呈現(xiàn)明顯上升趨勢。傳統(tǒng)的抗抑郁藥物存在用藥周期長、起效慢、僅部分患者獲益等問題，提示了這些藥物可能只是在間接發(fā)揮作用，并未觸及抑郁癥真正的“核心機制”。氯胺酮可以在1小時之內(nèi)快速改善情緒，包括消除極端的自殺傾向，并且在70%以上難治性抑郁癥患者中發(fā)揮作用。這種快速起效的特點為探究抑郁癥發(fā)病的核心機制提供了一把寶貴的“鑰匙”。

胡海嵐團隊前期的研究發(fā)現(xiàn)：大腦中響應(yīng)負性情緒刺激，如失望、恐懼、壓力應(yīng)激等情緒的“反獎賞中心”— 外側(cè)韁核，在抑郁情況下會切換到一種特殊的放電模式——簇狀放電。這種簇狀放電模式依賴于氯胺酮的靶點分子谷氨酸受體NMDAR2，因此氯胺酮給藥后可以迅速阻斷簇狀放電，從而釋放外側(cè)韁核對多巴胺“獎賞中心”的抑制，產(chǎn)生快速抗抑郁作用。然而，氯胺酮半衰期與藥效時程間存在巨大差異，其長效抗抑郁的神經(jīng)機制并不清楚。

通常來說，藥物的半衰期越長，藥效也越持久。氯胺酮在小鼠中的半衰期是13分鐘，在人體中的半衰期是3小時。與如此短暫的代謝半衰期相悖的是其抗抑郁效果，在小鼠中持續(xù)至少24小時,在抑郁癥患者中維持一周左右。這種藥物半衰期與藥效時程間的巨大差異，不僅在生物學上是有趣的問題，并且有重要的臨床意義。

氯胺酮長時程抗抑郁的分子機制——Trapping blockade

研究人員首先發(fā)現(xiàn)，在單次注射氯胺酮1小時外側(cè)韁核中后約有80%的NMDAR電流被抑制；但意外的是在24小時，在腦內(nèi)已檢測不到藥物的時間點，仍然有約50%的NMDAR電流被抑制。團隊推測這可能是由于氯胺酮與NMDAR之間特殊的相互作用方式所導致的。氯胺酮是一類特殊的use-dependent trapping blocker （“活動依賴的陷入式阻斷劑”）。它只會進入開放狀態(tài)的NMDAR進行阻斷，之后會滯留在NMDAR通道內(nèi)以一定的速度解離。團隊猜測，是否在體內(nèi)條件下解離速度很慢，滯留的藥物免于代謝酶的作用，從而長時程阻斷通道，持續(xù)發(fā)揮抑制作用。

為了驗證這一猜想，團隊在外側(cè)韁核腦片的電生理實驗中，在洗脫氯胺酮后再次激活外側(cè)韁核神經(jīng)元使NMDAR開放，使得原本結(jié)合在NMDAR上的氯胺酮分子被解離，繼而發(fā)現(xiàn)氯胺酮對NMDAR電流的持續(xù)抑制基本消失。

基于氯胺酮Tapping機制的用藥新策略

從以上體外實驗中得到啟發(fā)，研究團隊接下來嘗試了利用氯胺酮與NMDAR之間特殊的trapping作用模式，在體內(nèi)去調(diào)控氯胺酮的有效時長。

在抑郁狀態(tài)下，外側(cè)韁核神經(jīng)元持續(xù)激活，神經(jīng)元上的谷氨酸受體會處于持續(xù)打開的狀態(tài)。在這個打開的狀態(tài)下，根據(jù)物化動態(tài)平衡方程，當環(huán)境中氯胺酮的濃度遠高于兩者的解離常數(shù)Kd時，它們傾向于結(jié)合；而當環(huán)境中氯胺酮濃度遠低于解離常數(shù)Kd時，兩者傾向于解離。由此，研究人員通過操縱外側(cè)韁核神經(jīng)元活動撬動了調(diào)控氯胺酮抗抑郁時長的“杠桿”。他們在注射氯胺酮1小時之后（腦內(nèi)氯胺酮濃度較低時），通過光遺傳激活外側(cè)韁核神經(jīng)元，打開NMDAR促進氯胺酮的解離，發(fā)現(xiàn)24小時后氯胺酮對NMDAR的持續(xù)抑制作用消失。而反過來，當他們把激活外側(cè)韁核的時間調(diào)整到剛剛注射完氯胺酮之后（腦內(nèi)氯胺酮濃度仍然很高時），發(fā)現(xiàn)抗抑郁時間得到了有效的延長。

圖：操縱外側(cè)韁核神經(jīng)元活動雙向調(diào)控氯胺酮抗抑郁時長

研究過程中，團隊還比較了另一種谷氨酸受體阻斷劑美金剛（Memantine）的療效，發(fā)現(xiàn)雖然美金剛有類似于氯胺酮的阻斷機制和親和力，但由于它的解離速度（off-rate）更快，只有短暫的抗抑郁效果。這一結(jié)果也從某種程度上解釋了困擾當前領(lǐng)域的一個難題：為什么很多其他的NMDAR抑制劑在臨床上沒有類似于氯胺酮的抗抑郁療效。

這項基于藥代動力學和藥效學的研究揭示了氯胺酮獨特的藥化特征，不但為臨床上實現(xiàn)更低劑量用藥、更持久療效提供了理論指導，也將對新型抗抑郁藥物的改造提供方向和依據(jù)。

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