腸道菌群代謝化合物在腫瘤免疫研究中的應(yīng)用

腸道菌群代謝物，顧名思義，由腸道菌群代謝產(chǎn)生。腸道菌群與宿主的相互作用往往通過(guò)腸道菌群代謝物來(lái)實(shí)現(xiàn)。
就目前已經(jīng)鑒定出的腸道微生物群代謝物來(lái)說(shuō)，根據(jù)其來(lái)源和合成情況，可大致分為三組[1]：
（1）腸道細(xì)菌從膳食成分中產(chǎn)生的代謝物；
（2）由宿主產(chǎn)生并經(jīng)腸道細(xì)菌修飾的代謝物；
（3）腸道細(xì)菌重新合成的代謝物。

圖 1. 腸道微生物群衍生代謝物的產(chǎn)生^[1]。

▐  膳食產(chǎn)生的代謝物
 

“民以食為天”，食物由口進(jìn)入胃腸道，未消化的碳水化合物通過(guò)腸道微生物群發(fā)酵成短鏈脂肪酸（SCFAs）。

SCFAs 是腸道厭氧菌發(fā)酵的主要代謝產(chǎn)物[2]，可為不同的組織提供能量，還可調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和分化、激素分泌以及免疫/炎癥反應(yīng)的激活等。如丙酸和丁酸可抑制刺激誘導(dǎo)的粘附分子表達(dá)、趨化因子產(chǎn)生，從而抑制單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞募集，具有抗炎作用[2]。

 
膳食中蛋白質(zhì)的降解會(huì)導(dǎo)致色氨酸的釋放，色氨酸可被腸道微生物轉(zhuǎn)化為各種分解代謝物。其中吲哚 (Indole)、IPA 和吲哚丙烯酸 (Indoleacrylic acid, IA) 可通過(guò)降低腸道通透性來(lái)影響粘膜穩(wěn)態(tài); 吲哚還可誘導(dǎo)腸內(nèi)分泌 L 細(xì)胞釋放 GLP-1。ILA、IAA 、Skatole 等作用于腸道免疫細(xì)胞中的 AHR，從而以配體特異性方式改變先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng); Tryptamine 通過(guò)誘導(dǎo)釋放 5-HT 刺激胃腸蠕動(dòng)。

此外，色氨酸分解代謝物可通過(guò)腸上皮吸收并進(jìn)入血液，其中一些（如 IPA、IE、IA）具有抗氧化和抗炎作用，而硫酸吲哚酚 (IS) 在高濃度下具有細(xì)胞毒性作用[4]。

而動(dòng)物性食品中的肉堿、膽堿類(lèi)化合物可被腸道菌群代謝為三甲胺，隨后進(jìn)入肝臟被黃素單加氧酶氧化產(chǎn)生 TMAO (Trimethylamine-N-oxide, TMAO)[5]。TMAO 是許多慢性疾病的候選危險(xiǎn)因素[6]。

 
▐  修飾宿主產(chǎn)生的代謝物

進(jìn)餐后，十二指腸刺激膽囊收縮，這時(shí)肝細(xì)胞中合成儲(chǔ)存的初級(jí) BAs 將排入腸道。在腸腔中，初級(jí) BAs 可以溶解脂質(zhì)，包括膽固醇和脂溶性維生素。95% 左右的初級(jí) BAs 會(huì)經(jīng) ASBT 主動(dòng)重吸收回到肝臟。

一小部分初級(jí) BAs 逃逸并到達(dá)結(jié)腸，腸道微生物群可將初級(jí) BAs 轉(zhuǎn)化為次級(jí) BAs，這一過(guò)程涉及三大類(lèi)細(xì)菌酶，主要的結(jié)構(gòu)修飾包括解共軛、羥基的差向異構(gòu)化以及去結(jié)合和脫羥基等，從而導(dǎo)致 BAs 庫(kù)多樣化，并影響 BAs 信號(hào)傳導(dǎo)[7]。

圖 4. 肝臟 BA 合成、腸肝循環(huán)和體內(nèi)微生物 BA 修飾^[7]。

BA: bile acid; CA: cholic acid; CDCA: chenodeoxycholic acid; DCA: deoxycholic acid; UDCA: ursodeoxycholic acid; LCA : lithocholic acid; TCA: taurocholic acid; GCA: glycocholic acid; C: cholesterol; BSEP : bile salt-export pump; NTCP: Na+-taurocholic acid co-transporting polypeptide; ASBT : apical sodium-dependent BA transporter; Ostα/β: organic solute transporter α/β; BSH: bile salt hydrolases; HSDH : hydroxysteroid dehydrogenase; bai : BA inducible genes.

 

▐  自身合成的代謝物

腸道菌群自身也可合成代謝物如 (1) 支鏈氨基酸 (Branched-chain Amino Acid, BCAA)，可促進(jìn)蛋白質(zhì)合成并提供能量。(2) 多胺，能夠與蛋白質(zhì)、核酸類(lèi)物質(zhì)結(jié)合，調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)。(3) 維生素，在結(jié)腸被進(jìn)一步利用[1]。這 3 類(lèi)腸道菌群自身合成的物質(zhì)，人體通過(guò)飲食也可獲得。

 

▐  腸道菌群代謝物與腫瘤免疫

研究表明，70% 的免疫細(xì)胞生活在腸道中，腸道微生物群衍生的代謝物持續(xù)調(diào)節(jié)局部和全身的免疫細(xì)胞[1]。例如，增加腸道丁酸含量可促進(jìn) ILCs 和 CD4+ T 細(xì)胞產(chǎn)生 IL-22[8]。色氨酸代謝物 IE 等可顯著抑制 NF-κB、IL-10R 表達(dá)[9]。以及石膽酸可降低 IL-1β、TNF-α、caspase-1 和 IL-22 的水平等[10]。

 

圖 5. 腸道微生物群衍生的代謝物調(diào)節(jié)宿主免疫反應(yīng)^[1]。

 (A) 腸道微生物群衍生的代謝物對(duì) B 細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞的影響; (B) 腸道微生物群衍生的代謝物對(duì) T 細(xì)胞的影響。

 

而腫瘤免疫向來(lái)聯(lián)系密切，一些微生物代謝物可通過(guò)塑造宿主免疫力來(lái)調(diào)節(jié)化療和免疫治療的抗腫瘤功效，進(jìn)而影響癌癥的發(fā)展。

清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫所郭曉歡課題組發(fā)現(xiàn)腸道菌群通過(guò)其代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸丁酸，提高 CD8+ T 細(xì)胞中 ID2 的表達(dá)，增強(qiáng) CD8+ T 細(xì)胞的抗腫瘤免疫應(yīng)答，從而改善抗腫瘤治療的效果[11]。

 
Maik Luu 等人將 B16OVA 黑色素瘤細(xì)胞皮下注射到 CD45.2+ 小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)戊酸和丁酸通過(guò)代謝和表觀遺傳重編程增強(qiáng)細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞 (Cytotoxic T-Lymphocyte, CTL) 的抗腫瘤活性[12]。此外，色氨酸代謝物—吲哚乙酸也可提高胰腺導(dǎo)管腺癌小鼠的化療效果[13]。
 

 

本期小 M 為大家介紹了最近幾年國(guó)自然研究較多的腸道菌群代謝物，其分類(lèi)組成以及與腫瘤免疫的關(guān)聯(lián)性。希望能讓大家對(duì)腸道菌群代謝物有基礎(chǔ)性的認(rèn)識(shí)，有需要的小伙伴也可以點(diǎn)贊收藏喔~

---

 

腸道菌群代謝化合物庫(kù) 為了滿(mǎn)足對(duì)腸道微生物的研究需求，MCE 精心挑選了 227 個(gè)腸道微生物代謝物。MCE 腸道微生物代謝物庫(kù)將有助于腸道微生物研究及相關(guān)藥物開(kāi)發(fā)。

Hyodeoxycholic acid Hyodeoxycholic acid 是有腸道菌群在小腸中形成的次級(jí)膽汁酸，為 TGR5 (GPCR19) 的激動(dòng)劑，在 CHO 細(xì)胞中，EC50 值為 31.6 µM。

Xylose D-(+)-木糖 (Xylose) 是一種天然化合物，經(jīng)木糖異構(gòu)酶催化形成木酮糖，這是木糖無(wú)氧乙醇發(fā)酵的關(guān)鍵步驟。

Antrodin A Antrodin A 是固態(tài)發(fā)酵樟腦菌菌絲體的主要活性成分之一。Antrodin A 通過(guò)提高肝臟的抗氧化和抗炎能力，維持腸道菌群的穩(wěn)定性，保護(hù)肝臟免受酒精損傷。

Dihydroferulic acid Dihydroferulic acid (Hydroferulic acid) 是姜黃素的主要代謝產(chǎn)物之一，具有抗氧化/清除自由基的活性，IC50 值為 19.5 μM。Dihydroferulic acid 是人類(lèi)腸道菌群的代謝產(chǎn)物，也是香草酸的前體物質(zhì)。

[1]  Yang W, et al. Gut microbiota-derived metabolites in the regulation of host immune responses and immune-related inflammatory diseases. Cell Mol Immunol. 2021;18(4):866-877.
 
[2] Vinolo MA, et al. Regulation of inflammation by short chain fatty acids. Nutrients. 2011;3(10):858-76.
 
[3] Martin-Gallausiaux C, et al. SCFA: mechanisms and functional importance in the gut. Proc Nutr Soc. 2021;80(1):37-49.
 
[4] Roager HM, et al. Microbial tryptophan catabolites in health and disease. Nat Commun. 2018;9(1):3294.
 
[5]  Yang W, et al. Gut microbiota-derived metabolites in the regulation of host immune responses and immune-related inflammatory diseases. Cell Mol Immunol. 2021;18(4):866-877.
 
[6]  Li X, et al. Trimethylamine-N-Oxide Pathway: A Potential Target for the Treatment of MAFLD. Front Mol Biosci. 2021;8:733507.
 
[7]  Yntema T, et al. Emerging Roles of Gut Microbial Modulation of Bile Acid Composition in the Etiology of Cardiovascular Diseases. Nutrients. 2023;15(8):1850.
 
[8]  Yang W, et al. Intestinal microbiota-derived short-chain fatty acids regulation of immune cell IL-22 production and gut immunity. Nat Commun. 2020;11(1):4457.
 
[9]  Scott SA, et al. Microbial tryptophan metabolites regulate gut barrier function via the aryl hydrocarbon receptor. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020;117(32):19376-19387.
 
[10]  Shao J, et al. Synergistic anti-inflammatory effect of gut microbiota and lithocholic acid on liver fibrosis. Inflamm Res. 2022;71(10-11):1389-1401.
 
[11]  He Y, et al. Gut microbial metabolites facilitate anticancer therapy efficacy by modulating cytotoxic CD8+ T cell immunity. Cell Metab. 2021 May 4;33(5):988-1000.e7.
 
[12]  Luu M, et al. Microbial short-chain fatty acids modulate CD8+ T cell responses and improve adoptive immunotherapy for cancer. Nat Commun. 2021;12(1):4077.
 
[13]  Tintelnot J, et al. Microbiota-derived 3-IAA influences chemotherapy efficacy in pancreatic cancer. Nature. 2023;615(7950):168-174.