熱門藥物靶點盤點及基于靶點的藥物篩選策略
言歸正傳 ！新藥發(fā)現(xiàn)有兩種主要方式，一種是基于靶點的藥物發(fā)現(xiàn) (Target-based drug discovery, TDD)，一種是基于表型的藥物發(fā)現(xiàn) (Phenotypic drug discovery, PDD)。其中 TDD 是針對某個和疾病機理高度相關(guān)的特定靶點，有針對性地設(shè)計大分子或小分子藥物的研發(fā)方式，也是藥物發(fā)現(xiàn)最常用的方式，促進了過去三十年間藥物研發(fā)的蓬勃發(fā)展。
上一次小M給大家介紹了ADC領(lǐng)域的明星靶點 ，而放眼整個藥物篩選領(lǐng)域，有一些經(jīng)典靶點的實力依然不容小覷。作為藥物篩選領(lǐng)域的熱門靶點，GPCR、激酶、離子通道和核受體這四類靶點占藥物靶點總量的 44%，占據(jù)藥物有效靶點的 70%，足以說明這四類靶點在藥物研發(fā)中的地位[1]。
圖 1. 作為藥物靶點的主要蛋白家族[1]。
(a) 按基因家族劃分的人類藥物靶點分布; (b) 針對不同靶點的藥物占比。
那么這四大類靶點都有什么特點呢？且看小 M 為大家一一道來！
▐ GPCRG 蛋白偶聯(lián)受體 (GPCR) 家族包括大約 800 個成員，是最龐大的膜蛋白家族，廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、心血管等器官和組織，在細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中發(fā)揮重要生物學(xué)功能，是很多疾病的重要靶點。靶向 GPCR 的藥物占全球治療藥物市場份額 30% 左右，被認為是已批準藥物的最大靶點家族[1][2][3]。但即便如此，已批準的靶向 GPCR 的藥物也僅僅涉及約 16% 的 GPCR 靶點，預(yù)示了 GPCR 靶向藥物篩選的巨大潛力[3]。
圖 2. 各數(shù)據(jù)庫中已批準的 GPCR 靶向藥物的百分比[3]。
▐ 激酶
激酶廣泛參與細胞周期、信號傳導(dǎo)、蛋白調(diào)控等重要生理過程，是細胞功能的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，是生物體內(nèi)最大且功能最多樣的基因家族之一。激酶功能的失調(diào)與許多疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，是重要的藥物靶標。截至 2021 年，已有 87 種小分子激酶抑制劑獲得 FDA 及其它監(jiān)管機構(gòu)的批準。這些小分子抑制劑靶向的激酶靶點以及正在進行臨床試驗的相關(guān)激酶靶點共涉及約 30% 的人類激酶，表明激酶作為藥物靶點仍然有許多開發(fā)機會[4]。
圖 3. FDA 批準的激酶抑制劑[4]。
▐ 離子通道
離子通道是一類跨膜的大分子孔道，可允許離子在電化學(xué)梯度驅(qū)動下穿過細胞膜，從而完成信號傳導(dǎo)、細胞興奮性調(diào)節(jié)等生理功能。鉀、鈉、鈣等離子通道功能及表達異�？蓪�(dǎo)致多種疾病，越來越多的新的離子通道靶點在疼痛、心血管疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病中被發(fā)現(xiàn)，迄今已發(fā)現(xiàn) 60 多種疾病與編碼離子通道的基因相關(guān)。離子通道已成為當前藥物研發(fā)中僅次于 GPCR、激酶的第三大類藥物靶點[5]。此外，離子通道在評估藥物安全性方面也至關(guān)重要，如在藥物開發(fā)的臨床前研究階段需要評估藥物的急性 hERG 抑制能力[6]。
圖 4. 激活離子通道會導(dǎo)致離子順著電化學(xué)濃度梯度流動[5]。
▐ 核受體
核受體(Nuclear receptors, NR) 是在細胞中發(fā)現(xiàn)的一類蛋白質(zhì)，負責(zé)感知雄激素、甲狀腺激素和某些其他分子。人類核受體超家族具有 48 個關(guān)鍵的特征轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)節(jié)多種重要基因的表達，在人體生理學(xué)和病理生理學(xué)的關(guān)鍵方面起著至關(guān)重要的作用。由于能夠被配體調(diào)節(jié)，核受體作為炎癥、癌癥、代謝紊亂等疾病的治療靶點有很好的成藥性，已成為新藥開發(fā)策略中的主要靶點之一[7]。FDA 有約 16% 的批準藥物靶向核受體，如靶向 FXR 的 奧貝膽酸、靶向 PPARα 的非諾貝特等[1]。
圖 5. 核受體的功能性結(jié)構(gòu)域以及相關(guān)功能[7]。
看完小 M 的介紹，是不是對靶向這四類靶點的藥物篩選躍躍欲試了呢？可是化合物千千萬，要通過實驗篩選出有效的化合物是一項耗時又費力的工作，有什么方法能夠提高早期藥物篩選效率呢？別著急，讓小 M 來幫你！
在 TDD 中，化合物與靶點作用后，可以通過熒光、吸收光、化學(xué)發(fā)光等方法定量測定化合物對靶點的作用效果，從而成為化合物篩選的依據(jù)。MCE 藥篩平臺擁有 GPCR 靶向藥物篩選 、激酶譜篩選 、核受體藥物篩選和離子通道篩選等基于靶點的藥篩技術(shù)服務(wù)，結(jié)合多樣化的實體化合物庫及先導(dǎo)化合物優(yōu)化平臺，可為客戶提供一站式的藥篩服務(wù)！那么這些技術(shù)服務(wù)各自都有哪些特點呢，一起看看小 M 為大家列出的表格吧！
除此之外，MCE 一站式藥篩平臺還提供虛擬篩選、分子動力學(xué)模擬、親和質(zhì)譜篩選 、DEL合成與篩選以及基于表型的藥物篩選等技術(shù)服務(wù)，可為全球科研客戶及新藥研發(fā)客戶提供一站式藥物發(fā)現(xiàn)及研究服務(wù)！
詢價與訂購：
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[1] Santos R, et al. A comprehensive map of molecular drug targets. Nat Rev Drug Discov. 2017;16(1):19-34.
[2] Hauser AS, et al. Trends in GPCR drug discovery: new agents, targets and indications. Nat Rev Drug Discov. 2017;16(12):829-842.
[3] Sriram K, et al. G Protein-Coupled Receptors as Targets for Approved Drugs: How Many Targets and How Many Drugs?. Mol Pharmacol. 2018;93(4):251-258.
[4] Attwood MM, et al. Trends in kinase drug discovery: targets, indications and inhibitor design. Nat Rev Drug Discov. 2021;20(11):839-861.
[5] Terstappen GC, et al. Screening technologies for ion channel drug discovery. Future Med Chem. 2010;2(5):715-730.
[6] Nogawa H, et al. hERG trafficking inhibition in drug-induced lethal cardiac arrhythmia. Eur J Pharmacol. 2014;741:336-339.
[7] De Bosscher K, et al. Nuclear receptor crosstalk - defining the mechanisms for therapeutic innovation. Nat Rev Endocrinol. 2020;16(7):363-377.
