熱原的探究之熱原的多種來源及其對患者構(gòu)成隱患的原因
在醫(yī)療領(lǐng)域，熱原是一個不容忽視的問題，它時刻威脅著患者的安全。細菌內(nèi)毒素是最常見的與熱原相關(guān)的物質(zhì)，其最顯著的生物活性就是致熱性。在臨床實踐中，以寒戰(zhàn)發(fā)熱為表現(xiàn)的輸液反應(yīng)，很多時候是因為輸液制劑被細菌內(nèi)毒素污染了。內(nèi)毒素在人類生活環(huán)境中無處不在，這使得污染內(nèi)毒素的情況極易發(fā)生。許多感染性疾病中的發(fā)熱反應(yīng)，都與內(nèi)毒素存在關(guān)聯(lián)。那么，到底什么是熱原呢?
一、熱原的概念與分類
從定義來講，熱原是一種能夠使人類或者動物體溫升高的物質(zhì)。熱原分為外源性和內(nèi)源性兩類。
1、外源性致熱原（exogenous pyrogen）
外源性熱原是能引發(fā)發(fā)燒的物質(zhì)。例如，腸外給藥后可能產(chǎn)生的反應(yīng)就與其有關(guān)。許多革蘭氏陰性細菌的內(nèi)毒素，尤其是細胞壁中的脂多糖（lipopolysaccharide，LPS），是強大的外源性熱原來源。脂多糖耐熱性強，容易污染藥品、生物治療藥物和醫(yī)療器械等。確定腸外給藥藥物的熱原負荷對患者安全至關(guān)重要，這一指標受到美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）、美國藥典（USP）或者歐洲藥典（EP）等組織的嚴格監(jiān)管，目的在于防止熱原對患者產(chǎn)生不良影響。即便在生產(chǎn)或管理過程中嚴格遵守標準，熱原污染仍有可能發(fā)生，而且熱原可能是某些產(chǎn)品的固有特性，例如疫苗中的部分佐劑、合成脂肽就屬于這種情況。
除此之外，革蘭氏陽性細菌的肽聚糖、脂磷壁酸和細菌脂蛋白，病毒熱原（如流感病毒等粘液病毒中的成分），酵母和真菌產(chǎn)生的囊狀多糖等都屬于外源性熱原。甚至非生物來源的物質(zhì)，如橡膠顆粒、微小塑料顆�；驈椥泽w中的金屬化合物，同樣可能引發(fā)類似發(fā)熱反應(yīng)。
在熱原的分類中，革蘭氏陰性細菌的脂多糖被稱為內(nèi)毒素，而革蘭氏陽性細菌的肽聚糖、脂磷壁酸和細菌脂蛋白，病毒熱原、酵母和真菌產(chǎn)生的囊狀多糖、橡膠顆粒、微小塑料顆粒或彈性體中的金屬化合物被統(tǒng)稱為非內(nèi)毒素?zé)嵩?nbsp;（Non Endotoxin Pyrogens，NEPs）。
2、內(nèi)源性致熱原（endogenous pyrogen）
細菌內(nèi)毒素進入機體后，作用于產(chǎn)致熱原細胞（主要為單核巨噬細胞）產(chǎn)生內(nèi)源性致熱原。內(nèi)源性致熱原作為各種發(fā)熱激活物引起發(fā)熱反應(yīng)的基本信息分子，通過不同途徑將發(fā)熱信號傳入體溫調(diào)節(jié)中樞，使體溫調(diào)定點上移，然后經(jīng)傳出途徑調(diào)節(jié)效應(yīng)器對全身產(chǎn)熱和散熱做出反應(yīng)，直至深部體溫在較高水平達到新的平衡，從而引起發(fā)熱。
當人體接觸外源性熱原后會產(chǎn)生內(nèi)源性熱原，像白細胞介素 - 1（interleukin 1，IL - 1）、干擾素（interferon，IFN）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）、白細胞介素 - 6（interleukin 6，IL - 6）等細胞因子就屬于內(nèi)源性致熱原。這些內(nèi)源性致熱原屬于促炎性細胞因子，是引起體溫調(diào)節(jié)性升高的基本信息分子。它們不僅能使體溫升高，還介導(dǎo)與發(fā)熱密切相關(guān)的急性期反應(yīng)，例如中性粒細胞數(shù)量波動、血液中鐵、鋅、銅等離子濃度變化以及多種急性期反應(yīng)蛋白合成增多等，同時對免疫系統(tǒng)有著重要的調(diào)節(jié)意義。
在醫(yī)療實踐中，無論是藥物研發(fā)、生產(chǎn)，還是在臨床使用環(huán)節(jié)，都必須高度重視熱原問題。研發(fā)人員需要不斷探索更加有效的去除或者控制熱原的方法，生產(chǎn)環(huán)節(jié)必須嚴格執(zhí)行標準操作流程，醫(yī)療機構(gòu)在使用藥物或者醫(yī)療器械時也應(yīng)當做好相關(guān)的檢驗和監(jiān)測工作，全方位保障患者免受熱原不良影響的侵害。只有這樣，才能在醫(yī)療活動中最大限度地降低患者的風(fēng)險，提高醫(yī)療服務(wù)的質(zhì)量和安全性。
