偶聯(lián)藥物新技術(shù)ATC的免疫機(jī)制及在腫瘤治療中的應(yīng)用前景

原創(chuàng)：莫名 來源：醫(yī)藥魔方Pro

2月25日，最新發(fā)表在Nature Cancer雜志上的一項研究中，來自德克薩斯大學(xué)MD Anderson癌癥中心的科學(xué)家們開發(fā)出了一種新型的抗體-毒素偶聯(lián)物（antibody-toxin conjugate, ATC），用以刺激免疫系統(tǒng)來根除腫瘤。ATC技術(shù)結(jié)合了ADC及免疫療法，有望為癌癥患者帶來新的治療選擇。

來源：Nature Cancer

過去幾年，ADC藥物研發(fā)取得重大突破，成為新藥研發(fā)領(lǐng)域最熱門的賽道。ADC由單抗、有效載荷和連接子組成，這種設(shè)計結(jié)合了抗體的特異性（靶向癌細(xì)胞表達(dá)的特定蛋白）和有效載荷（通常是化療藥物）的高細(xì)胞毒性。共同領(lǐng)導(dǎo)這項新研究的Wen Jiang博士表示，ATC的不同之處在于它不是直接殺死癌細(xì)胞。

Wen Jiang, M.D., Ph.D., associate professor of Radiation Oncology（來源：MD Anderson癌癥中心）

許多實體腫瘤在其表面表達(dá)CD47蛋白，向身體的免疫系統(tǒng)發(fā)出 “別吃我”的信號，以逃避免疫檢測和攻擊。在該研究中，ACT的抗體部分靶向CD47，遞送一種細(xì)菌毒素（listeriolysin O, LLO）。

CD47抗體與LLO的偶聯(lián)與純化（來源：Nature Cancer）

簡單來說，CD47抗體與癌細(xì)胞結(jié)合，使癌細(xì)胞能夠被體內(nèi)的免疫細(xì)胞（巨噬細(xì)胞）“吃掉”。一旦免疫細(xì)胞吞噬了腫瘤，細(xì)菌毒素即釋放，激活，并創(chuàng)建一個通路，使得腫瘤的DNA和蛋白片段不被破壞，以幫助免疫細(xì)胞更好地建立抗腫瘤防御（LLO釋放和激活后，會在吞噬溶酶體膜上形成孔，增強(qiáng)腫瘤衍生肽的抗原交叉呈遞，激活胞質(zhì)免疫傳感器）。

CD47-LLO在體內(nèi)驅(qū)動腫瘤抗原驅(qū)動的T細(xì)胞反應(yīng)（來源：Nature Cancer）

在乳腺癌和黑色素瘤的臨床前模型中，ACT技術(shù)（CD47–LLO）顯示出多種益處。通過教育免疫系統(tǒng)識別癌細(xì)胞的獨(dú)特特征，ATC技術(shù)在觸發(fā)抗腫瘤免疫反應(yīng)方面更有效。CD47–LLO可顯著抑制局部和轉(zhuǎn)移性乳腺癌和黑色素瘤的生長，作為單一療法或與檢查點(diǎn)阻斷療法聯(lián)合使用，能夠顯著改善模型動物的生存。

CD47-LLO驅(qū)動系統(tǒng)性抗腫瘤免疫抑制乳腺癌轉(zhuǎn)移（來源：Nature Cancer）

值得一提的是，通過ATC治療誘導(dǎo)產(chǎn)生的T細(xì)胞在兩個月后仍然存在，表明這種療法有望預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)。

這些結(jié)果表明，設(shè)計ATC來促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的免疫識別是治療多種癌癥的一種有希望的策略。

研究人員表示，ATC療法也有可能與傳統(tǒng)療法結(jié)合，特別是放射性療法。許多實體瘤響應(yīng)放療的一個變化是，試圖用一些蛋白來保護(hù)自己，包括CD47。CD47的上調(diào)會使它們更容易受到ATC藥物的影響。

據(jù)悉，研究團(tuán)隊已經(jīng)在開發(fā)靶向其它腫瘤特異性受體的ATC藥物，他們的目標(biāo)是在未來3-5年內(nèi)將首個藥物推向臨床試驗。

參考資料：
[1]https://www.nature.com/articles/s43018-025-00919-0
[2]https://www.mdanderson.org/newsroom