KRAS突變通過(guò)調(diào)控ALKBH5翻譯后修飾導(dǎo)致肺癌對(duì)鉑類藥物耐藥
KRAS基因突變?cè)诜切〖?xì)胞肺癌（NSCLC）中非常常見，尤其是KRAS G12C、G12V、G12D等突變類型。這些突變通常導(dǎo)致KRAS蛋白處于持續(xù)激活狀態(tài)，促進(jìn)腫瘤發(fā)生和發(fā)展。然而，KRAS突變與鉑類化療耐藥之間的關(guān)系尚不清楚。m6A是真核生物mRNA上最豐富的內(nèi)部修飾之一，由METTL3、METTL14等“writer”蛋白添加，由FTO和ALKBH5等“eraser”蛋白去除。m6A修飾可以調(diào)節(jié)mRNA的剪切、定位、翻譯和穩(wěn)定性，進(jìn)而影響基因表達(dá)。已有研究表明，m6A修飾在多種癌癥的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用，但在KRAS突變型NSCLC的化療耐藥中作用尚不清楚。
近日，美國(guó)佛羅里達(dá)大學(xué)醫(yī)學(xué)系Zhijian Qian團(tuán)隊(duì)利用m6A-seq和對(duì)應(yīng)的RNA-seq研究了KRAS突變?nèi)绾瓮ㄟ^(guò)調(diào)節(jié)ALKBH5的翻譯后修飾（PTMs），進(jìn)而影響mRNA的m6A修飾水平，最終導(dǎo)致NSCLC對(duì)鉑類化療藥物產(chǎn)生耐藥性。相關(guān)研究成果以“KRAS Mutants Confer Platinum Resistance by Regulating ALKBH5 Post-translational Modifications in Lung Cancer”為題發(fā)表于《The Journal of Clinical Investigation》（JCI）。
標(biāo)題：KRAS Mutants Confer Platinum Resistance by Regulating ALKBH5 Post-translational Modifications in Lung Cancer（KRAS突變通過(guò)調(diào)節(jié)ALKBH5翻譯后修飾賦予肺癌的鉑類藥物耐藥性）
發(fā)表時(shí)間：2025年2月17日
發(fā)表期刊：《The Journal of Clinical Investigation》（JCI）
影響因子：IF 13.3/1區(qū)
技術(shù)平臺(tái)：m6A-seq（MeRIP-seq）、RNA-seq（易基因金牌技術(shù)）
本研究驗(yàn)證了KRAS突變賦予了NSCLC對(duì)鉑類藥物的耐藥性。從機(jī)制上講，KRAS突變通過(guò)激活ERK/JNK信號(hào)通路介導(dǎo)NSCLC細(xì)胞對(duì)鉑類藥物的耐藥性，該通路通過(guò)調(diào)節(jié)ALKBH5的翻譯后修飾（PTMs）抑制了ALKBH5的m6A去甲基化酶活性。結(jié)果，KRAS突變導(dǎo)致mRNA m6A甲基化水平整體增加，尤其是DDB2和XPC這兩個(gè)對(duì)核苷酸切除修復(fù)至關(guān)重要的基因。這種甲基化穩(wěn)定了這兩個(gè)基因的mRNA，從而增強(qiáng)了NSCLC細(xì)胞修復(fù)鉑類藥物誘導(dǎo)的DNA損傷以及避免凋亡能力，進(jìn)而導(dǎo)致藥物耐受性。此外，通過(guò)過(guò)表達(dá)ALKBH5的SUMO化缺失突變體或藥理學(xué)抑制METTL3來(lái)阻斷KRAS突變誘導(dǎo)的m6A甲基化，能夠顯著增強(qiáng)KRAS突變型NSCLC細(xì)胞在體外和體內(nèi)對(duì)鉑類藥物的敏感性�？傮w而言，本研究揭示了KRAS突變通過(guò)激活ERK/JNK/ALKBH5 PTMs誘導(dǎo)的m6A修飾來(lái)調(diào)節(jié)DNA損傷修復(fù)相關(guān)基因，從而介導(dǎo)NSCLC細(xì)胞對(duì)鉑類藥物的耐藥性的表觀遺傳機(jī)制，該機(jī)制此前未被認(rèn)識(shí)到。
研究方法與實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)
細(xì)胞模型與藥物處理：使用多種細(xì)胞模型，包括BEAS-2B（正常支氣管上皮細(xì)胞）、KRAS野生型NSCLC細(xì)胞（NCI-H522）和KRAS突變型NSCLC細(xì)胞（NCI-H23）。通過(guò)過(guò)表達(dá)KRAS突變體（G12V）或敲低KRAS，研究其對(duì)鉑類藥物（順鉑）耐藥性的影響。
m6A修飾分析：使用m6A-seq技術(shù)分析KRAS突變對(duì)mRNA m6A修飾的影響。通過(guò)m6A免疫沉淀（MeRIP）和RT-qPCR驗(yàn)證特定基因（DDB2和XPC）的m6A修飾水平。
RNA-seq與基因表達(dá)分析：通過(guò)RNA-seq分析KRAS突變對(duì)基因表達(dá)的影響，并結(jié)合m6A-seq數(shù)據(jù)，尋找受KRAS突變影響的m6A修飾基因。
體內(nèi)實(shí)驗(yàn)：通過(guò)NSCLC細(xì)胞的小鼠皮下移植瘤模型，驗(yàn)證KRAS突變對(duì)鉑類藥物耐藥性的影響，并檢測(cè)抑制m6A修飾（如METTL3抑制劑STM2457）是否能逆轉(zhuǎn)耐藥性。
關(guān)鍵結(jié)果圖形
（1）KRAS突變與NSCLC鉑類耐藥相關(guān)
KRAS突變型NSCLC細(xì)胞對(duì)順鉑化療藥表現(xiàn)出顯著的耐藥性，表現(xiàn)為DNA損傷減少、細(xì)胞凋亡減少和克隆形成能力增強(qiáng)。KRAS突變通過(guò)激活ERK/JNK信號(hào)通路，抑制ALKBH5的去甲基化酶活性，導(dǎo)致m6A修飾水平整體性升高。
圖1：KRAS組成性激活突變導(dǎo)致NSCLC對(duì)鉑類藥物的耐藥性。
（2）KRAS突變體通過(guò)調(diào)控ALKBH5磷酸化和SUMO化來(lái)調(diào)節(jié)整體mRNA m6A甲基化
KRAS突變通過(guò)ERK/JNK信號(hào)通路誘導(dǎo)ALKBH5的磷酸化（Ser325）和SUMO化（Lys86和Lys321），抑制其去甲基化酶活性。這些修飾導(dǎo)致m6A修飾水平升高，特別是與核苷酸切除修復(fù)（NER）相關(guān)的基因（如DDB2和XPC）。
圖2. KRAS組成性激活突變通過(guò)調(diào)節(jié)ALKBH5磷酸化和SUMO化調(diào)控整體mRNA m6A甲基化。
（3）阻斷ALKBH5 SUMO化可以抑制非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的鉑耐藥性。
圖3：阻斷ALKBH5-SUMO化抑制了NSCLC細(xì)胞的鉑耐藥性。
（4）轉(zhuǎn)錄組學(xué)（RNA-seq）和表觀轉(zhuǎn)錄組學(xué)（m6A-seq）分析確定了核苷酸切除修復(fù)相關(guān)基因，包括DDB2和XPC，是KRAS突變體的關(guān)鍵下游靶基因。
研究者通過(guò)m6A-seq分析了KRAS野生型和KRAS G12V突變型細(xì)胞的m6A修飾圖譜，發(fā)現(xiàn)KRAS突變顯著改變了m6A修飾水平。并通過(guò)RNA-seq分析了KRAS野生型和KRAS G12V突變型細(xì)胞的基因表達(dá)譜，發(fā)現(xiàn)KRAS G12V過(guò)表達(dá)導(dǎo)致429個(gè)基因表達(dá)上調(diào)，283個(gè)基因表達(dá)下調(diào)。這些差異表達(dá)基因主要富集在RAS和MAPK信號(hào)通路、鉑類耐藥和DNA損傷修復(fù)相關(guān)通路中。
通過(guò)m6A-seq和RNA-seq的聯(lián)合分析，研究者發(fā)現(xiàn)DDB2和XPC是KRAS突變的關(guān)鍵下游靶基因。這些基因的m6A修飾增加導(dǎo)致其表達(dá)上升，從而增強(qiáng)了NSCLC細(xì)胞的DNA損傷修復(fù)能力，促進(jìn)了鉑類化療耐藥�？傊甂RAS突變通過(guò)m6A修飾增加DDB2和XPC的mRNA穩(wěn)定性，從而增強(qiáng)其表達(dá)。這些基因表達(dá)增加促進(jìn)DNA損傷修復(fù)，使NSCLC細(xì)胞對(duì)鉑類藥物耐藥。
B. GO分析KRAS G12V過(guò)表達(dá)誘導(dǎo)的差異表達(dá)基因。
C. GSEA圖顯示在KRAS G12V過(guò)表達(dá)的NCI-H522細(xì)胞中，DNA損傷修復(fù)和KRAS信號(hào)通路相關(guān)基因集的富集情況。
D. 熱圖顯示圖4C中KRAS G12V過(guò)表達(dá)誘導(dǎo)的DNA損傷修復(fù)相關(guān)基因的上調(diào)基因列表。
E. 基因分布圖顯示通過(guò)m6A-seq鑒定的基因，這些基因在mRNA的m6A甲基化和整體表達(dá)方面因KRAS G12V過(guò)表達(dá)而發(fā)生顯著變化。
F. 維恩圖顯示在KRAS G12V過(guò)表達(dá)時(shí)，既有顯著表達(dá)變化又有m6A修飾變化的重疊基因。
G. 通過(guò)RNA-seq和m6A-seq數(shù)據(jù)的綜合分析，GO分析在NCI-H522細(xì)胞中鑒定出KRAS G12V以m6A依賴性方式調(diào)控的下游靶基因。
H-I. RNA-seq和m6A-seq峰值可視化：顯示對(duì)照組和KRAS G12V過(guò)表達(dá)的NCI-H522細(xì)胞中DDB2和XPC轉(zhuǎn)錄本的RNA-seq和m6A-seq峰值。
J-K. RT-qPCR分析表明KRAS G12V過(guò)表達(dá)介導(dǎo)DDB2和XPC上調(diào)可通過(guò)敲低METTL3挽救。
L-M. MeRIP分析表明KRAS G12V過(guò)表達(dá)誘導(dǎo)的DDB2和XPC轉(zhuǎn)錄本的m6A甲基化水平上調(diào)可被METTL3缺失賴抑制。
（5）順鉑/KRAS誘導(dǎo)DDB2和XPC的m6A修飾導(dǎo)致其mRNA穩(wěn)定
（6）體內(nèi)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證
在裸鼠移植瘤模型中，KRAS突變型NSCLC細(xì)胞對(duì)順鉑耐藥，而過(guò)表達(dá)SUMO化缺陷型ALKBH5或抑制METTL3可以逆轉(zhuǎn)耐藥性。這些結(jié)果表明，抑制m6A修飾可以增強(qiáng)KRAS突變型NSCLC細(xì)胞對(duì)鉑類藥物的敏感性。
圖7：METTL3抑制使攜帶KRAS突變的NSCLC細(xì)胞在體內(nèi)對(duì)順鉑敏感。
圖8：KRAS/ERK/JNK/ALKBH5-PTMs/m6A/DDB2&XPC/核苷酸切除修復(fù)信號(hào)軸在臨床肺癌患者中頻繁發(fā)生
易小結(jié)
本研究通過(guò)m6A-seq和對(duì)應(yīng)的RNA-seq揭示了KRAS突變通過(guò)激活ERK/JNK信號(hào)通路調(diào)控ALKBH5的PTMs，進(jìn)而影響m6A修飾水平，最終通過(guò)穩(wěn)定DDB2和XPC的mRNA，增強(qiáng)DNA損傷修復(fù)能力，導(dǎo)致鉑類化療耐藥。通過(guò)抑制METTL3或過(guò)表達(dá)SUMO化缺失型ALKBH5可以逆轉(zhuǎn)KRAS突變型NSCLC的鉑類耐藥性。這為KRAS突變型NSCLC的治療提供了新靶點(diǎn)和策略。
本研究結(jié)果揭示了KRAS突變?cè)贜SCLC化療耐藥中的分子機(jī)制，為開發(fā)新的聯(lián)合治療方案提供了理論依據(jù)。通過(guò)抑制m6A修飾，可能為KRAS突變型NSCLC患者提供更有效的治療選擇。
m6A-seq和RNA-seq在本研究中的重要作用
m6A-seq為本研究提供了m6A修飾的全轉(zhuǎn)錄組圖譜，揭示了KRAS突變?nèi)绾瓮ㄟ^(guò)m6A修飾調(diào)控基因表達(dá)，尤其是與DNA損傷修復(fù)相關(guān)的基因（如DDB2和XPC）。
RNA-seq為本研究提供了基因表達(dá)的全轉(zhuǎn)錄組圖譜，揭示了KRAS突變對(duì)基因表達(dá)的影響，并與m6A-seq結(jié)果相結(jié)合，進(jìn)一步證實(shí)了m6A修飾對(duì)基因表達(dá)的調(diào)控作用。
兩者的聯(lián)合分析為研究KRAS突變?cè)贜SCLC化療耐藥中的分子機(jī)制提供了全面的視角，并為開發(fā)新的治療策略提供了重要的靶點(diǎn)（如METTL3和DDB2/XPC）。
通過(guò)這兩種技術(shù)，研究者不僅揭示了KRAS突變的下游效應(yīng)，還為理解m6A修飾在癌癥中的作用提供了新的理論依據(jù)。
近日，美國(guó)佛羅里達(dá)大學(xué)醫(yī)學(xué)系Zhijian Qian團(tuán)隊(duì)利用m6A-seq和對(duì)應(yīng)的RNA-seq研究了KRAS突變?nèi)绾瓮ㄟ^(guò)調(diào)節(jié)ALKBH5的翻譯后修飾（PTMs），進(jìn)而影響mRNA的m6A修飾水平，最終導(dǎo)致NSCLC對(duì)鉑類化療藥物產(chǎn)生耐藥性。相關(guān)研究成果以“KRAS Mutants Confer Platinum Resistance by Regulating ALKBH5 Post-translational Modifications in Lung Cancer”為題發(fā)表于《The Journal of Clinical Investigation》（JCI）。
標(biāo)題：KRAS Mutants Confer Platinum Resistance by Regulating ALKBH5 Post-translational Modifications in Lung Cancer（KRAS突變通過(guò)調(diào)節(jié)ALKBH5翻譯后修飾賦予肺癌的鉑類藥物耐藥性）
發(fā)表時(shí)間：2025年2月17日
發(fā)表期刊：《The Journal of Clinical Investigation》（JCI）
影響因子：IF 13.3/1區(qū)
技術(shù)平臺(tái)：m6A-seq（MeRIP-seq）、RNA-seq（易基因金牌技術(shù)）
本研究驗(yàn)證了KRAS突變賦予了NSCLC對(duì)鉑類藥物的耐藥性。從機(jī)制上講，KRAS突變通過(guò)激活ERK/JNK信號(hào)通路介導(dǎo)NSCLC細(xì)胞對(duì)鉑類藥物的耐藥性，該通路通過(guò)調(diào)節(jié)ALKBH5的翻譯后修飾（PTMs）抑制了ALKBH5的m6A去甲基化酶活性。結(jié)果，KRAS突變導(dǎo)致mRNA m6A甲基化水平整體增加，尤其是DDB2和XPC這兩個(gè)對(duì)核苷酸切除修復(fù)至關(guān)重要的基因。這種甲基化穩(wěn)定了這兩個(gè)基因的mRNA，從而增強(qiáng)了NSCLC細(xì)胞修復(fù)鉑類藥物誘導(dǎo)的DNA損傷以及避免凋亡能力，進(jìn)而導(dǎo)致藥物耐受性。此外，通過(guò)過(guò)表達(dá)ALKBH5的SUMO化缺失突變體或藥理學(xué)抑制METTL3來(lái)阻斷KRAS突變誘導(dǎo)的m6A甲基化，能夠顯著增強(qiáng)KRAS突變型NSCLC細(xì)胞在體外和體內(nèi)對(duì)鉑類藥物的敏感性�？傮w而言，本研究揭示了KRAS突變通過(guò)激活ERK/JNK/ALKBH5 PTMs誘導(dǎo)的m6A修飾來(lái)調(diào)節(jié)DNA損傷修復(fù)相關(guān)基因，從而介導(dǎo)NSCLC細(xì)胞對(duì)鉑類藥物的耐藥性的表觀遺傳機(jī)制，該機(jī)制此前未被認(rèn)識(shí)到。
圖形摘要
研究方法與實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)
細(xì)胞模型與藥物處理：使用多種細(xì)胞模型，包括BEAS-2B（正常支氣管上皮細(xì)胞）、KRAS野生型NSCLC細(xì)胞（NCI-H522）和KRAS突變型NSCLC細(xì)胞（NCI-H23）。通過(guò)過(guò)表達(dá)KRAS突變體（G12V）或敲低KRAS，研究其對(duì)鉑類藥物（順鉑）耐藥性的影響。
m6A修飾分析：使用m6A-seq技術(shù)分析KRAS突變對(duì)mRNA m6A修飾的影響。通過(guò)m6A免疫沉淀（MeRIP）和RT-qPCR驗(yàn)證特定基因（DDB2和XPC）的m6A修飾水平。
RNA-seq與基因表達(dá)分析：通過(guò)RNA-seq分析KRAS突變對(duì)基因表達(dá)的影響，并結(jié)合m6A-seq數(shù)據(jù)，尋找受KRAS突變影響的m6A修飾基因。
體內(nèi)實(shí)驗(yàn)：通過(guò)NSCLC細(xì)胞的小鼠皮下移植瘤模型，驗(yàn)證KRAS突變對(duì)鉑類藥物耐藥性的影響，并檢測(cè)抑制m6A修飾（如METTL3抑制劑STM2457）是否能逆轉(zhuǎn)耐藥性。
關(guān)鍵結(jié)果圖形
（1）KRAS突變與NSCLC鉑類耐藥相關(guān)
KRAS突變型NSCLC細(xì)胞對(duì)順鉑化療藥表現(xiàn)出顯著的耐藥性，表現(xiàn)為DNA損傷減少、細(xì)胞凋亡減少和克隆形成能力增強(qiáng)。KRAS突變通過(guò)激活ERK/JNK信號(hào)通路，抑制ALKBH5的去甲基化酶活性，導(dǎo)致m6A修飾水平整體性升高。
圖1：KRAS組成性激活突變導(dǎo)致NSCLC對(duì)鉑類藥物的耐藥性。
（2）KRAS突變體通過(guò)調(diào)控ALKBH5磷酸化和SUMO化來(lái)調(diào)節(jié)整體mRNA m6A甲基化
KRAS突變通過(guò)ERK/JNK信號(hào)通路誘導(dǎo)ALKBH5的磷酸化（Ser325）和SUMO化（Lys86和Lys321），抑制其去甲基化酶活性。這些修飾導(dǎo)致m6A修飾水平升高，特別是與核苷酸切除修復(fù)（NER）相關(guān)的基因（如DDB2和XPC）。
（3）阻斷ALKBH5 SUMO化可以抑制非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的鉑耐藥性。
圖3：阻斷ALKBH5-SUMO化抑制了NSCLC細(xì)胞的鉑耐藥性。
（4）轉(zhuǎn)錄組學(xué)（RNA-seq）和表觀轉(zhuǎn)錄組學(xué)（m6A-seq）分析確定了核苷酸切除修復(fù)相關(guān)基因，包括DDB2和XPC，是KRAS突變體的關(guān)鍵下游靶基因。
研究者通過(guò)m6A-seq分析了KRAS野生型和KRAS G12V突變型細(xì)胞的m6A修飾圖譜，發(fā)現(xiàn)KRAS突變顯著改變了m6A修飾水平。并通過(guò)RNA-seq分析了KRAS野生型和KRAS G12V突變型細(xì)胞的基因表達(dá)譜，發(fā)現(xiàn)KRAS G12V過(guò)表達(dá)導(dǎo)致429個(gè)基因表達(dá)上調(diào)，283個(gè)基因表達(dá)下調(diào)。這些差異表達(dá)基因主要富集在RAS和MAPK信號(hào)通路、鉑類耐藥和DNA損傷修復(fù)相關(guān)通路中。
通過(guò)m6A-seq和RNA-seq的聯(lián)合分析，研究者發(fā)現(xiàn)DDB2和XPC是KRAS突變的關(guān)鍵下游靶基因。這些基因的m6A修飾增加導(dǎo)致其表達(dá)上升，從而增強(qiáng)了NSCLC細(xì)胞的DNA損傷修復(fù)能力，促進(jìn)了鉑類化療耐藥�？傊甂RAS突變通過(guò)m6A修飾增加DDB2和XPC的mRNA穩(wěn)定性，從而增強(qiáng)其表達(dá)。這些基因表達(dá)增加促進(jìn)DNA損傷修復(fù)，使NSCLC細(xì)胞對(duì)鉑類藥物耐藥。
圖4. RNA-seq和m6A-seq鑒定出DDB2和XPC是KRAS突變的關(guān)鍵下游靶基因。
A. 火山圖顯示KRAS G12V過(guò)表達(dá)在NCI-H522細(xì)胞中誘導(dǎo)的差異表達(dá)基因。B. GO分析KRAS G12V過(guò)表達(dá)誘導(dǎo)的差異表達(dá)基因。
C. GSEA圖顯示在KRAS G12V過(guò)表達(dá)的NCI-H522細(xì)胞中，DNA損傷修復(fù)和KRAS信號(hào)通路相關(guān)基因集的富集情況。
D. 熱圖顯示圖4C中KRAS G12V過(guò)表達(dá)誘導(dǎo)的DNA損傷修復(fù)相關(guān)基因的上調(diào)基因列表。
E. 基因分布圖顯示通過(guò)m6A-seq鑒定的基因，這些基因在mRNA的m6A甲基化和整體表達(dá)方面因KRAS G12V過(guò)表達(dá)而發(fā)生顯著變化。
F. 維恩圖顯示在KRAS G12V過(guò)表達(dá)時(shí)，既有顯著表達(dá)變化又有m6A修飾變化的重疊基因。
G. 通過(guò)RNA-seq和m6A-seq數(shù)據(jù)的綜合分析，GO分析在NCI-H522細(xì)胞中鑒定出KRAS G12V以m6A依賴性方式調(diào)控的下游靶基因。
H-I. RNA-seq和m6A-seq峰值可視化：顯示對(duì)照組和KRAS G12V過(guò)表達(dá)的NCI-H522細(xì)胞中DDB2和XPC轉(zhuǎn)錄本的RNA-seq和m6A-seq峰值。
J-K. RT-qPCR分析表明KRAS G12V過(guò)表達(dá)介導(dǎo)DDB2和XPC上調(diào)可通過(guò)敲低METTL3挽救。
L-M. MeRIP分析表明KRAS G12V過(guò)表達(dá)誘導(dǎo)的DDB2和XPC轉(zhuǎn)錄本的m6A甲基化水平上調(diào)可被METTL3缺失賴抑制。
（5）順鉑/KRAS誘導(dǎo)DDB2和XPC的m6A修飾導(dǎo)致其mRNA穩(wěn)定
圖5：順鉑/KRAS誘導(dǎo)DDB2和XPC的m6A修飾導(dǎo)致其mRNA穩(wěn)定。
（6）體內(nèi)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證
在裸鼠移植瘤模型中，KRAS突變型NSCLC細(xì)胞對(duì)順鉑耐藥，而過(guò)表達(dá)SUMO化缺陷型ALKBH5或抑制METTL3可以逆轉(zhuǎn)耐藥性。這些結(jié)果表明，抑制m6A修飾可以增強(qiáng)KRAS突變型NSCLC細(xì)胞對(duì)鉑類藥物的敏感性。
圖6：KRAS突變體通過(guò)在體內(nèi)調(diào)控AKBH5-PTMs介導(dǎo)的DNA修復(fù)通路導(dǎo)致NSCLC耐藥性
圖7：METTL3抑制使攜帶KRAS突變的NSCLC細(xì)胞在體內(nèi)對(duì)順鉑敏感。
圖8：KRAS/ERK/JNK/ALKBH5-PTMs/m6A/DDB2&XPC/核苷酸切除修復(fù)信號(hào)軸在臨床肺癌患者中頻繁發(fā)生
易小結(jié)
本研究通過(guò)m6A-seq和對(duì)應(yīng)的RNA-seq揭示了KRAS突變通過(guò)激活ERK/JNK信號(hào)通路調(diào)控ALKBH5的PTMs，進(jìn)而影響m6A修飾水平，最終通過(guò)穩(wěn)定DDB2和XPC的mRNA，增強(qiáng)DNA損傷修復(fù)能力，導(dǎo)致鉑類化療耐藥。通過(guò)抑制METTL3或過(guò)表達(dá)SUMO化缺失型ALKBH5可以逆轉(zhuǎn)KRAS突變型NSCLC的鉑類耐藥性。這為KRAS突變型NSCLC的治療提供了新靶點(diǎn)和策略。
本研究結(jié)果揭示了KRAS突變?cè)贜SCLC化療耐藥中的分子機(jī)制，為開發(fā)新的聯(lián)合治療方案提供了理論依據(jù)。通過(guò)抑制m6A修飾，可能為KRAS突變型NSCLC患者提供更有效的治療選擇。
m6A-seq和RNA-seq在本研究中的重要作用
m6A-seq為本研究提供了m6A修飾的全轉(zhuǎn)錄組圖譜，揭示了KRAS突變?nèi)绾瓮ㄟ^(guò)m6A修飾調(diào)控基因表達(dá)，尤其是與DNA損傷修復(fù)相關(guān)的基因（如DDB2和XPC）。
RNA-seq為本研究提供了基因表達(dá)的全轉(zhuǎn)錄組圖譜，揭示了KRAS突變對(duì)基因表達(dá)的影響，并與m6A-seq結(jié)果相結(jié)合，進(jìn)一步證實(shí)了m6A修飾對(duì)基因表達(dá)的調(diào)控作用。
兩者的聯(lián)合分析為研究KRAS突變?cè)贜SCLC化療耐藥中的分子機(jī)制提供了全面的視角，并為開發(fā)新的治療策略提供了重要的靶點(diǎn)（如METTL3和DDB2/XPC）。
通過(guò)這兩種技術(shù)，研究者不僅揭示了KRAS突變的下游效應(yīng)，還為理解m6A修飾在癌癥中的作用提供了新的理論依據(jù)。
標(biāo)簽：
RNA甲基化
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