ULM超聲定位顯微鏡在不育癥研究的應(yīng)用
在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域不斷探索的征程中，男性不育的診斷與治療始終是備受關(guān)注的焦點。如今，一項創(chuàng)新技術(shù)——超聲定位顯微鏡（ULM），正悄然為這一領(lǐng)域帶來新的曙光，在男性不育診斷方面展現(xiàn)出巨大潛力，有望改寫傳統(tǒng)診斷格局。
研究背景與技術(shù)挑戰(zhàn)
在當(dāng)今社會，不孕不育問題日益受到關(guān)注，其中男性不育是一個重要因素。據(jù)估計，全球約有3000萬男性受到男性不育的困擾，而無精子癥或少弱精子癥是男性不育的常見表現(xiàn)形式。目前，臨床上有多種非侵入性成像方法用于評估不育患者，超聲和經(jīng)直腸超聲（TRUS）是常用的一線診斷手段，能提供睪丸體積、質(zhì)地和彈性等信息，有助于初步診斷。但超聲在評估男性生殖道遠端以外的梗阻時存在局限性，并非適用于所有情況。此外，超聲造影（CEUS）雖可用于觀察睪丸血管，但受空間分辨率的制約，難以對睪丸微循環(huán)進行有效評估。
技術(shù)創(chuàng)新與應(yīng)用
ULM也被稱為超分辨率超聲（SRUS）成像或超聲超分辨率微循環(huán)成像（USRmi），是受光學(xué)超分辨率成像技術(shù)啟發(fā)而發(fā)展起來的新興技術(shù)。傳統(tǒng)超聲成像存在分辨率和穿透深度之間的權(quán)衡，難以突破衍射極限，導(dǎo)致對微小結(jié)構(gòu)的觀察受限。而ULM通過檢測和追蹤單個微泡（MBs）的運動，成功繞過了這一限制，能夠產(chǎn)生微米級的超分辨率圖像，其空間分辨率比傳統(tǒng)的超聲造影（CEUS）高出約10倍。這意味著ULM可以捕捉到更細微的血管結(jié)構(gòu)和血流信息，為醫(yī)學(xué)診斷提供更精準(zhǔn)的數(shù)據(jù)。
更為重要的是，ULM基于微泡定位和追蹤位移的原理，使其能夠提取并獲得可靠的定量信息，用于后續(xù)的計算和分析。這些定量參數(shù)對于深入了解組織的生理和病理狀態(tài)具有重要意義，為疾病的診斷和治療提供了更科學(xué)的依據(jù)�？蒲腥藛T首次將ULM技術(shù)應(yīng)用于人體睪丸成像，旨在探索其在睪丸微循環(huán)成像中的可行性，并評估其在區(qū)分梗阻性和非梗阻性男性不育方面的診斷價值，為男性不育的診斷開辟了新的途徑。
成像實驗與結(jié)果分析
超分辨率下的睪丸血管結(jié)構(gòu)成像
研究人員利用ULM技術(shù)對正常精子癥受試者的睪丸進行成像，結(jié)果令人矚目。ULM不僅能夠提供微泡運動方向和單個微泡流速等功能信息，還可以通過最大強度投影圖像對整體血管形態(tài)進行大致評估，超定位微泡圖反映了檢測到的微泡位置疊加情況，與相對血容量相對應(yīng)。
在高倍放大下，ULM技術(shù)的優(yōu)勢更加明顯。在相同的矩形區(qū)域內(nèi)，超分辨率圖像能夠清晰地識別出分支血管輪廓，并與其他分支血管區(qū)分開來，而CEUS圖像則無法分辨出明顯的血管結(jié)構(gòu)。通過圖像強度橫截面分析發(fā)現(xiàn)，ULM圖像可以清楚地分辨出相距81μm的微血管，而CEUS圖像則無法做到，并且測量顯示其中一條血管的直徑為76μm。與傳統(tǒng)B超、彩色多普勒血流成像（CDFI）、CEUS和磁共振成像（MRI）相比，ULM能夠提供更為詳細的睪丸微血管信息，包括微血管的分支和連接情況。
患者特征與分組經(jīng)過系統(tǒng)評估，包括詳細的病史采集、精液分析、體格檢查、血清激素譜檢測、陰囊超聲或經(jīng)直腸超聲檢查，以及對無精子癥患者進行染色體核型和Y染色體微缺失的基因分析，必要時還進行經(jīng)皮附睪精子抽吸術(shù)（PESA）或睪丸精子抽吸術(shù)（TESA）。最終，患者被分為非梗阻性少弱精子癥（NOO）組、梗阻性少弱精子癥（OO）組、非梗阻性無精子癥（NOA）組、梗阻性無精子癥（OA）組，同時招募了年齡匹配的正常精子癥志愿者作為健康對照組。
不同分組睪丸血管結(jié)構(gòu)可視化
應(yīng)用ULM技術(shù)對不同組別的睪丸血管進行結(jié)構(gòu)和功能成像，結(jié)果顯示出明顯的差異。正常精子癥受試者的睪丸血管具有豐富的血液供應(yīng)，血管規(guī)則、連續(xù)地延伸和拉長，形成廣泛分支、相互連接且密集的微血管網(wǎng)絡(luò)，均勻分布于整個睪丸實質(zhì)。該組睪丸整體血流速度較高，不同睪丸實質(zhì)區(qū)域的血流速度有快有慢。
對比NOO組和OO組發(fā)現(xiàn)，OO組在睪丸中央部分有幾條較大的血管，血管厚度更大，相對血容量也高于NOO組。NOO組的超定位微泡到達時間圖顯示出一些黑色區(qū)域，而OO組的血流熵更高，這可以從微泡在血管中的流動角度體現(xiàn)出來。再看NOA組和OA組，NOA組的血管直徑較小，睪丸實質(zhì)內(nèi)均勻血管化程度降低，微血管網(wǎng)絡(luò)的分支和連接較少，血管密度存在區(qū)域差異，反映出灌注不足或過度的情況，且黑色區(qū)域更多。OA組的血流熵則高于NOA組。
血流動力學(xué)和形態(tài)學(xué)參數(shù)量化研究人員進一步對ULM圖像的血流動力學(xué)和形態(tài)學(xué)參數(shù)進行量化分析。結(jié)果顯示，NOO組、OO組、NOA組和OA組的平均血流速度均低于正常對照組。這表明不育患者的睪丸血液供應(yīng)可能存在一定程度的異常，影響了睪丸的正常功能。
在平均血管迂曲度方面，NOO組、OO組、NOA組和OA組均高于正常對照組，且NOO組的平均血管迂曲度低于OO組。血管迂曲度的變化可能與睪丸組織的病理改變有關(guān)，反映了血管結(jié)構(gòu)和功能的異常。關(guān)于平均血管直徑，OO組和OA組的睪丸血管平均直徑明顯大于正常對照組和非梗阻性患者組。這說明梗阻性患者的血管可能出現(xiàn)了擴張，以適應(yīng)精子排出受阻的情況，同時也提示血管直徑的變化可能是區(qū)分梗阻性和非梗阻性不育的重要指標(biāo)。在血管密度方面，OO組的血管化程度比正常對照組和NOO組更高，而NOA組的血管密度則低于正常對照組和OA組。血管密度的差異反映了不同組睪丸血容量的相對變化，與睪丸的功能狀態(tài)密切相關(guān)。
為了驗證ULM衍生參數(shù)的鑒別性能，研究人員進行了受試者工作特征（ROC）分析。結(jié)果表明，在區(qū)分NOO和OO患者時，平均迂曲度、平均直徑和血管密度等參數(shù)均具有顯著的診斷價值。在區(qū)分NOA和OA患者時，平均血管直徑和血管密度同樣具有顯著的診斷價值。這些結(jié)果表明，ULM衍生參數(shù)在男性不育的病因分類中具有強大的鑒別能力，為臨床診斷提供了重要的參考依據(jù)。
總結(jié)與展望
研究首次將ULM技術(shù)用于人體睪丸成像，技術(shù)上，它突破傳統(tǒng)限制，實現(xiàn)睪丸微循環(huán)非侵入性超分辨率成像，能分辨81μm的微血管，提供更詳細信息。臨床中，其衍生參數(shù)在區(qū)分梗阻性和非梗阻性男性不育時診斷價值高，可避免不必要的睪丸活檢，提升診斷效率與準(zhǔn)確性，助力個性化治療方案制定。不過研究存在局限，未來可借助三維重建或三維換能器解決平面問題，擴大樣本量深入研究NOA亞型差異。隨著技術(shù)發(fā)展，ULM與人工智能結(jié)合，有望更精準(zhǔn)評估睪丸微循環(huán)，還可能在其他生殖系統(tǒng)疾病診斷中發(fā)揮作用，為男性生殖健康帶來更多突破。
聲明：本文僅用作學(xué)術(shù)目的。
M. Li, L. Chen, J. Yan, C. N. Jayasena, Z. Liu, J. Li, A. Li, J. Zhu, R. Wang, J. Li, C. Zhang, J. Guo, Y. Zhao, C. Feng, M. Tang, Y. Zheng, VIEW. 2024, 5, 20230093.
DOI:10.1002/VIW.20230093.
